Невирапин

Невирапин — противовирусный препарат, неконкурентный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Соединяясь с обратной транскриптазой, блокирует активность РНК- и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка фермента. Не подавляет обратную транскриптазу ВИЧ-2 и человеческих α-, β-, γ- или δ-ДНК полимераз. В комбинации с другими антиретровирусными средствами уменьшает вирусную нагрузку и увеличивает количество CD4⁺-клеток. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов.

In vitro отмечается перекрёстная резистентность с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Абсорбция

Невирапин хорошо всасывается (более 90 %) как у здоровых добровольцев, так и у взрослых пациентов с ВИЧ-1-инфекцией. Абсолютная биодоступность после однократного приёма 50 мг невирапина составляет (93 ± 9)% для таблеток и (91 ± 8)% для суспензии. Максимальная плазменная концентрация (C_max) — (2 ± 0,4) мкг/мл, 7,5 мкМ) — достигается в течение 4 часов после однократного приёма одной таблетки 200 мг. После приёма многократных доз C_max невирапина увеличивалась линейно в диапазоне доз от 200 до 400 мг/сут. В равновесном состоянии C_max составляет 5,74 мкг/мл (5–7,44), C_min — 3,73 мкг/мл (3,2–5,08) при AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») 109 мкг × ч/мл (96–143,5), что соответствует C_ss (4,5 ± 1,9) мкг/мл у пациентов, получающих 200 мг невирапина два раза в день.

Распределение

Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом pH. После внутривенного введения здоровым добровольцам V_d невирапина составляет (1,21 ± 0,09) л/кг, что говорит о широком распределении невирапина в организме человека. Невирапин хорошо проникает через плаценту и определяется в грудном молоке. Около 60 % невирапина связывается с белками плазмы при концентрации в плазме 1–10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости человека составляли 45 % (±5 %) от концентрации в плазме; это соотношение примерно соответствует фракции, не связанной с белками плазмы.

Биотрансформация и выведение

В исследованиях как in vivo, так и in vitro было показано, что невирапин подвергается интенсивной биотрансформации с участием изоферментов цитохрома P450 (окислительный метаболизм) до нескольких гидроксилированных метаболитов. Предполагается, что окислительный метаболизм невирапина опосредуется в первую очередь изоферментами цитохрома P450 из семейства CYP3A, другие изоферменты могут играть дополнительную роль. В исследовании баланса массы/выведения (в равновесном состоянии при приёме 200 мг два раза в день с последующим назначением 50 мг ¹⁴C-невирапина) примерно (91,4 ± 10,5)% меченной изотопом дозы определялось в моче — (81,3 ± 11,1)%, указывая на преобладающее значение почечной экскреции в сравнении с экскрецией через кишечник (10,1 ± 1,5)%. Более 80 % ¹⁴C-невирапина, определяемого в моче, составляли конъюгаты глюкуронида и гидроксилированных метаболитов. Таким образом, метаболизм посредством цитохрома P450, конъюгация с глюкуронидом и выведение с мочой являются первичным путём биотрансформации и выведения невирапина у человека. Лишь небольшая фракция (<5 %) sup>14C-невирапина в моче (соответствует <3 % дозы) выводилась в неизменённом состоянии.

Было показано, что невирапин является индуктором изоферментов цитохрома P450. Фармакокинетика аутоиндукции невирапина при его пероральном приёме в виде однократной дозы с последующим 2–4-недельным приёмом дозы 200–400 мг/сут характеризуется увеличением его клиренса примерно в 1,5–2 раза. Аутоиндукция также приводит к соответствующему снижению в терминальной фазе периода полураспада невирапина в плазме от 45 часов (однократный приём) до примерно 25–30 часов после многократного приёма невирапина в дозах 200–400 мг/сут.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность (лёгкой — клиренс креатинина 50–80 мл/мин, средней — клиренс креатинина 30–50 мл/мин или тяжёлой степени тяжести — клиренс креатинина менее 30 мл/мин) не приводила к значительному изменению фармакокинетики невирапина. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, AUC невирапина снижалась на 43,5 % через неделю его приёма. Также имело место накопление гидроксиметаболитов невирапина в плазме.

Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс невирапина.

Печёночная недостаточность

Невирапин противопоказан пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью). Основываясь на данных фармакокинетических исследований, следует с осторожностью назначать невирапин пациентам с печёночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью).

Пол, возраст

У женщин клиренс невирапина был на 13,8 % меньше, чем у мужчин. Это различие не является клинически значимым. Масса тела и индекс массы тела не влияют на клиренс невирапина.

Считается, что фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов не меняется с возрастом (в диапазоне 19–68 лет). Специальные исследования применения невирапина пациентами старше 65 лет не проводились.

Детский возраст

Клиренс невирапина увеличивался с увеличением возраста, что соответствовало увеличению площади поверхности тела. Доза невирапина 150 мг/м² два раза в день (после начального двухнедельного вводного периода приёма дозы 150 мг/м² ежедневно) обеспечивала средние геометрические значения C_min невирапина в пределах 4–6 мкг/мл (как это планировалось на основании данных взрослых пациентов).

ВИЧ-инфекция, вызванная ВИЧ-1, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

• Повышенная чувствительность к невирапину;
• тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по классификации Чайлд-Пыо);
• активность трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT)) более чем в 5 раз превышающая верхнюю границу нормы;
• пациентам, у которых ранее отмечалось повышение активности ACT или АЛТ до значения, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени (см. раздел «Меры предосторожности»);
• пациентам, у которых ранее, в ходе терапии невирапином потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи, реакций гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного приёмом препарата;
• возраст до 18 лет;
• одновременное применение с рифампицином, кетоконазолом, с эфавирензем, делавирдином, этравирином, рилпивирииом, боцепревиром, с комбинацией атазанавир/ритоиавир, с комбинацией элвитегравир/кобицистат; с фосампренавиром, саквинавиром в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира (см. раздел «Взаимодействие»);
• одновременное применение с препаратами зверобоя продырявленного вследствие риска снижения концентрации невирапина и снижения его клинического эффекта;
• лактация.

• Лёгкая и средней степени тяжести печёночная недостаточность;
• одновременное применение с кларитромицином, флуконазолом, итраконазолом, рифабутином, лопинавиром/ритонавиром, индинавиром, телапревиром, варфарином, пероральными контрацептивами, метадоном (см. раздел «Взаимодействие»).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения невирапина при беременности не проведено.

Невирапин должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда возможная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Безопасность и эффективность невирапина, используемого в целях предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери к ребёнку, установлена в случае применения препарата в составе режима терапии, включавшего однократный приём внутрь дозы 200 мг матерью во время родов.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения невирапина в период грудного вскармливания не проведено.

Невирапин выделяется в материнское молоко.

ВИЧ проникает в грудное молоко. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ ребёнку.

Внутрь, независимо от приёма пищи, взрослым и детям старше 16 лет (или с массой тела более 50 кг или площадью поверхности тела более 1,25 м²) в комбинации с не менее чем двумя антиретровирусными средствами, по 200 мг/сут в первые 14 дней, затем по 200 мг 2 раза в сутки.

Детям в возрасте старше 2 недель назначается в виде раствора для приёма внутрь по 150 мг/м² 1 раз в сутки в течение 14 дней, затем по 150 мг/м² 2 раза в сутки, но не более 400 мг/сут: при площади поверхности тела (м²) 0,06–0,12 — 12,5 мг (1,25 мл), 0,12–0,25 — 25 мг (2,5 мл), 0,25–0,42 — 50 мг (5 мл), 0,42–0,58 — 75 мг (7,5 мл), 0,58–0,75 — 100 мг (10 мл), 0,75–0,92 — 125 мг (12,5 мл), 0,92–1,08 — 150 мг (15 мл), 1,08–1,25 — 175 мг (17,5 мл), более 1,25 — 200 мг (20 мл).

При хронической почечной недостаточности с клиренсом креатинина менее 20 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с хронической почечной недостаточностью, которым проводится диализ, после процедуры назначается дополнительно 200 мг.

При лёгкой и умеренной печёночной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Режим дозирования у лиц старше 65 лет не установлен.

При появлении сыпи в течение первых 14 дней приёма, переход на дозу 200 мг 2 раза в сутки откладывают до разрешения сыпи, однако более 28 дней невирапин в дозе 200 мг/сут не применяют (требуется подбор альтернативной терапии).

Перерыв в приёме невирапина более 7 дней требует начального 14-дневного приёма в дозе 200 мг/сут.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто гранулоцитопения; нечасто — анемия; частота не известна — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Часто — реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции, ангионевротический отёк, крапивница); редко — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (такими как, например, лихорадка, артралгия, миалгия, лимфаденопатия, нарушения функций внутренних органов, в частности печени и почек).

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, частота не известна — периферическая нейропатия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота, рвота, боль в животе, диарея; частота не известна — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — гепатиты, включая тяжёлые и жизнеугрожающие; нечасто-желтуха; редко — фульминантный гепатит (которой может приводить к смерти), печёночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — сыпь; нечасто — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (который может приводить к смерти).

Со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани

Нечасто — артралгия, миалгия; частота не известна — остеонекроз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — лихорадка, усталость; частота не известна — синдром реактивации иммунитета.

Со стороны обмена веществ и питания

Частота не известна — гипертригли церидемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлактатемия, перераспределение жировой ткани (истончение подкожной клетчатки лица и на периферии и её увеличение в области живота, внутренних органов, груди и живота, гипертрофия молочных желёз).

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — отклонения показателей функции печени (повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ, повышение общего билирубина, щелочной фосфатазы); нечасто — гипофосфатемия, повышение артериального давления.

Симптомы

Отёк, узловатая эритема, усталость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, лёгочные инфильтраты, сыпь, вертиго, рвота, повышение активности «печёночных» трансаминаз, снижение массы тела.

Лечение

Отмена невирапина, антидот не известен.

Является индуктором изоферментов CYP3A и потенциально изофермента CYP2B6, максимальная индукция наблюдается в течение 2–4 недель после начала терапии. Может снижать концентрацию препаратов, подвергающихся метаболизму с участием данных изоферментов.

Приём пищи, антацидов и препаратов с щелочной буферной средой не влияет на абсорбцию невирапина.

При одновременном приёме с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (диданозином 100–150 мг 2 раза в сутки, ламивудином 150 мг 2 раза в сутки, ставудином 30/40 мг 2 раза в сутки, тенофовиром 300 мг/сут, зидуовудином 100–200 мг 3 раза в сутки) коррекция режима дозирования не требуется.

Не рекомендуется одновременный приём со следующими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эфавирензом 600 мг/сут (кумуляция токсичности, отсутствие аддитивного эффекта; снижение AUC, C_max и C_min эфавиренза), атазанавиром/ритонавиром 300–400/100 мг/сут (снижение AUC, C_max и C_min атазанавира и повышение AUC, C_max и C_min невирапина), фосампренавиром 1 400 мг 2 раза в сутки (снижение AUC, C_max и C_min фосампренавира, повышение AUC, C_max и C_min невирапина).

При одновременном приёме со следующими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки, фосампренавиром/ритонавиром 700/100 мг 2 раза в сутки, нелфинавиром 750 мг 3 раза в сутки, ритонавиром 600 мг 2 раза в сутки, саквинавиром/ритонавиром, типранавиром/ритонавиром 500/200 мг 2 раза в сутки коррекция режима дозирования не требуется.

При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки необходимо их повысить дозу до 533/133 мг (4 капсулы) или 500/125 мг (5 таблеток по 100/25 мг) 2 раза в сутки, коррекция дозы невирапина не требуется. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в виде раствора для приёма внутрь детям дозу препарата повышают до 300/75 мг/м² одновременно с приёмом пищи 2 раза в сутки, особенно у пациентов, у которых снижена чувствительность к лопинавиру/ритонавиру.

При одновременном приёме с ингибиторами слияния (энфувиртид, маравирок 300 мг/сут) коррекция режима дозирования не требуется.

При одновременном приёме с ингибиторами интегразы ВИЧ (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки) коррекция режима дозирования не требуется.

Значительно снижает AUC, C_max и C_min кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и повышает AUC и C_max его метаболита — 14-гидроксикларитромицина; так как последний проявляет меньшую активность в отношении комплекса Mycobacterium avium-intracellulare, необходимо рассмотреть возможность перехода на азитромицин; дополнительно рекомендуется проводить контроль показателей функции печени.

Не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры рифабутина (150 мг/сут или 300 мг/сут), однако из-за высоких колебаний концентрации последнего у разных лиц, может отмечаться существенное повышение AUC, что требует осторожности при одновременном применении рифабутина и невирапина.

Одновременное применение с рифампицином (600 мг/сут) не рекомендуется — значительное снижение AUC, C_max и C_min невирапина, рекомендуется переход на рифабутин.

Вследствие повышения AUC, C_max и C_min невирапина в 2 раза при одновременном применении с флуконазолом (200 мг/сут) следует соблюдать осторожность.

При одновременном применении с итраконазолом (200 мг/сут) может потребоваться увеличение дозы последнего.

Одновременный приём с кетоконазолом (400 мг/сут) не рекомендуется (снижение AUC, C_max и C_min кетоконазола и повышение данных параметров у невирапина).

При сочетании с циметидином коррекции режима дозирования не требуется.

При одновременном применении с варфарином следует усилить контроль показателей свёртывания крови.

При сочетанном применении с медроксипрогестероном (депо-форма, 150 мг каждые 3 месяца) коррекции режима дозирования не требуется.

При сочетании с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,035 мг) или норэтистерон (1 мг/сут), следует использовать дополнительные методы контрацепции; исследования с другими пероральными контрацептивами не проводились.

При одновременном применении с метадоном следует иметь в виду возможность развития синдрома <отмены>, что может потребовать коррекции дозы метадона.

Одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, противопоказано.

Кетоконазол и эритромицин существенно ингибируют образование гидроксилированных метаболитов невирапина.

Невирапин предназначен для применения только в составе комбинированной антиретровирусной (АРВ) терапии, как минимум с двумя другими препаратами. Монотерапия невирапином, как и другими антиретровирусными (АРВ) препаратами, неэффективна; единственным результатом монотерапии является быстрое развитие резистентности.

Противопоказано включение невирапина в состав комбинации АРВ препаратов, которая оказалась неэффективной.

Перед началом терапии всем пациентам необходимо провести лабораторные исследования, позволяющие оценить вероятность развития потенциально опасных побочных явлений. Пациентам,

ранее получавшим антиретровирусную терапию, следует провести генотипический анализ вируса.

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита B.

Пациент должен быть проинформирован, что антиретровирусная терапия не предотвращает и не уменьшает риск передачи вируса иммунодефицита здоровым людям через кровь и при половом контакте. Невирапин не предназначен для профилактики передачи вируса иммунодефицита, более того, известны случаи серьёзных нежелательных явлений при применении невирапина вне одобренных показаний (off-label); например, имеются сведения о случаях тяжёлых печёночных реакций, потребовавших трансплантации печени. Комбинированная антиретровирусная терапия, в том числе включающая невирапин, не предотвращает заболеваний, обусловленных прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, например, оппортунистических инфекций.

Пациент должен быть проинформирован, что нерегулярный приём препарата приводит к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения. При пропуске приёма очередной дозы следует как можно скорее принять таблетку, не дожидаясь времени следующего приёма!

Дозу при этом не удваивать!

Наиболее опасные побочные явления — кожные (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) и гепаготоксические реакции. По времени развития — критичны первые 18 недель терапии, из них наиболее опасными являются первые 6 недель. Далее рекомендован периодический контроль показателей функции печени.

Реакции гиперчувствительности

У пациентов, получавших невирапин, отмечались серьёзные и жизнеугрожающие кожные реакции, в том числе фатальные — злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром гиперчувствительности — сочетание сыпи, общих явлений и поражения внутренних органов. Даже в случае изолированной сыпи требуется тщательное наблюдение. Реакции гиперчувствительности могут проявиться также сочетанием кожных проявлений с печёночными реакциями, эозинофилией, гранулоцнтопенией, нарушением функции почек. Описаны случаи развития рабдомиолиза в сочетании с тяжёлыми кожными реакциями гиперчувствительности и/или поражениями печени.

В случае развития генерализованной сыпи или сыпи в сочетании с общими явлениями, такими как недомогание, лихорадка, поражения слизистой оболочки полости рта (отёк, покраснение, болезненность, пузыри), конъюнктивит, отёк лица, образование пузырей на колее, боли в суставах и мышцах — приём препарата следует прекратить и немедленно обратиться к врачу.

Повторное назначение после тяжёлых реакций гиперчувствительности не допускается.

Преднизон и антигисгаминные препараты неэффективны; по некоторым данным, при превентивном назначении предиизона одновременно с невирапином в первые 14 дней терапии даже увеличивает частоту развития сыпи.

Соблюдение схемы приёма невирапина (см. раздел «Способ применения и дозы») позволяет минимизировать вероятность развития сыпи. Риск развития лекарственной сыпи на фоне антиретровирусной терапии, включает она невирапин или нет, выше у женщин. Серьёзным фактором риска развития сыпи является несоблюдение режима дозирования невирапина, особенно в первые 14 дней терапии.

В случае развития локализованной сыпи в течение «вводного» периода (первые 14 дней терапии, по 200 мг/сутки) повышение дозы невирапина до 400 мг/сутки следует отложить до исчезновения сыпи. При этом «вводный» период не должен превышать 28 дней (развивается резистентность). Если сыпь в течение указанного периода не исчезает, соответственно, достижение рекомендованной терапевтической дозы в 400 мг/сутки становится невозможным, невирапин следует отменить.

Пациент должен быть проинформирован о необходимости обращения к лечащему врачу при обнаружении любой кожной сыпи.

При подозрении кожных реакций невирапина необходимо оценить функцию печени. Активность ACT и АЛТ, превышающая верхнюю границу нормы в 5 раз, является критичной и служит показанием к отмене препарата.

Реакции гиперчувствительности и активность ACT и АЛТ, превышающая верхнюю границу нормы в 5 раз, в анамнезе являются абсолютным противопоказанием к назначению невирапина.

Поражения печени

Тяжёлые жизнеугрожающие поражения печени, включая фульминантную печёночную недостаточность, являются реакцией на невирапин.

Иммунно-опосредованные печёночные реакции могут сочетаться с кожными реакциями, рабдомиолизом, и/или общими явлениями, такими как лихорадка, артралгия, миалгия, недомогание.

Любые признаки развития гепатотоксичсских реакций, как и реакций гиперчувствительности, являются показанием к прекращению приёма препарата и немедленному проведению лечебных мероприятий. Повторное назначение не допускается. В отдельных случаях печёночная симптоматика нарастает, несмотря на отмену невирапина. Факторами риска являются ВИЧ-1 вирусная нагрузка, превышающая 50 копий/мл плазмы, женский пол, исходно высокие число CD4 клеток, активность ACT и АЛТ, превышающая ВГН >2,5 раз, ко-инфекция вирусом гепатита C, злоупотребление алкоголем. У женщин почти втрое чаще чем у мужчин развиваются печёночные, чаще в сочетании с сыпью, реакции (5,8 % vs 2,2 %). У пациентов обоего пола, ранее не получавших АРВ терапию, с выявляемой РНК ВИЧ-1 и высоким количеством CD4, также повышен риск развития печёночных реакций. При вирусной нагрузке >50 копий/мл у женщин при количестве CD4 >250 кл/мм3 по сравнению с женщинами, у которых CD4 <250 кл/мм³, риск развития гепаготоксических реакций выше в 12 раз (11,0 % vs 0,9 %). У мужчин при такой же вирусной нагрузке, при количестве CD4 >400 кл/мм³ риск развития гепатотоксических реакций выше в 5 раз (6,3 % vs 1,2 %). Пациенты с аналогичными показателями CD4, но при отсутствии вирусной нагрузки (менее 50 копий/мл, т.е. не выявляется в плазме крови), нс относятся к группе высокого риска развития печёночных реакций. Начинать лечение невирапином женщин при количестве CD4 >250 кл/мм³ и мужчин при количестве CD4 >400 кл/мм³ не следует, если только ожидаемая польза существенно не превышает возможный риск.

Активный мониторинг показателей функции печени следует проводить у пациентов, у которых ранее были жалобы на диспептические явления, анорексию, тошноту, обесцвеченный стул, боли в области печени, отмечалась желтуха, билирубинурия, гепатомегалия.

Пациент должен быть проинформирован, что при появлении таких жалоб как тошнота, рвота, анорексия, боли в правом подреберье, желтушность кожи, тёмный цвет мочи и обесцвеченный стул следует немедленно обратиться к врачу! Клинический и лабораторный контроль следует проводить на протяжении всего периода лечения невирапином. В течение первых двух месяцев применения невирапина печёночные тесты следует проводить каждые 2 недели, далее — в конце 3-го месяца терапии, затем несколько реже, но регулярно. Пациенты, в анамнезе которых отмечались симптомы, указывающие на нарушение функции печени, как и в случае активности ACT или АЛТ, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 2,5 до начала или в процессе лечения, нуждаются в относительно частом обследовании даже при хорошей переносимости препарата.

Бессимптомное повышение активности ферментов печени, как и ГГТ, отмечается часто, но не является показанием к отмене невирапина.

Невирапин не следует назначать пациентам, у которых исходная активность ACT и/или АЛТ превышает вержнюю границу нормы более чем в 5 раз. Повышение активности ACT и/или АЛТ более чем в 5 раз по сравнению е ВГН на фоне терапии невирапином является показанием к немедленной отмене препарата. В случае бессимптомного повышения активности ACT и/или АЛТ — при отсутствии жалоб и/или симптомов гепатита или общих симптомов, указывающих на нарушение функции внутренних органов — применение невирапина может быть возобновлено.

Решение о возобновлении принимается индивидуально, исходя из клинической необходимости. Непременным условием является нормализация активности ферментов, стабилизация. При повторном применении невирапина необходимо соблюдать рекомендованный режим дозирования: «вводный» период в 14 дней — доза по 200 мг/сутки, с последующим её повышением до 400 мг/сутки. Обеспечить тщательный клинический и лабораторный контроль. В случае возобновления нарушений функции печени невирапин должен быть отменен окончательно.

Заболевания печени

Эффективность и безопасность невирапина у пациентов с исходными заболеваниями печени не установлены. Тяжёлая печёночная недостаточность — класс C по шкале Чайлд-Пью — являетсяпротивопоказанием к применению невирапина. Умеренная печёночная недостаточность — класс B по шкале Чайлд-Пью требует применение с осторожностью.

Особое наблюдение требуется при АРВ терапии пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией с гепатитами B или C ввиду повышенного риска развития тяжёлых, потенциально фатальных, гепатотоксических реакций. Необходимо учитывать рекомендации и меры предосторожности по совместно применяемым препаратам.

У пациентов с исходной дисфункцией печени, включая активный хронический гепатит, на фоне АРВ терапии нарушения функции печени отмечаются относительно чаще. Данная группа пациентов нуждается в тщательном наблюдении. При обнаружении клинических и/или лабораторных признаков усугубления нарушений функции печени необходимо прервать или прекратить терапию невирапином.

Прочие нежелательные реакции

Перераспределение жировой ткани

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдали перераспределение / аккумуляцию жировой ткани тела, включая абдоминальное ожирение, дорсоцервикальное отложение жира («горб бизона»), липоатрофию на конечностях и лице, увеличение груди и «кушингоидный» тип ожирения. Факторами риска являются метаболические нарушения, продолжительность антиретровирусной терапии, пациенты старшего возраста. Механизм возникновения и отдалённые последствия не известны. Причинно-следственная связь с приёмом АРВ препаратов не доказана.

В клинических исследованиях на фоне применения невирапина отмечалось повышение липидов высокой плотности и нормализация соотношения липидов высокой и низкой плотности. Клиническое значение данных фактов неизвестно, как и нет сведений о возможном влиянии их на степень кардиоваскулярного риска у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Рекомендуется периодический контроль уровня глюкозы п липидов в крови; по необходимости — адекватная фармакологическая коррекция.

Остеонекроз

Возможно снижение начального уровня плотности костной ткани, известны случаи остеонекроза.

Этиология

Мультифакториальная: одновременный приём кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжёлая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела; риск выше у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, и повышается прямо пропорционально продолжительности терапии. Пациента следует предупредить о необходимости обращения к лечащему врачу при появление жалоб на ограничение подвижности суставов, артралгии дискомфорта / затруднении при передвижении.

Синдром восстановления иммунитета

Сообщалось о синдроме восстановления иммунитета у пациентов, принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Синдром восстановления иммунитета проявляется обострением вялотекущих и оппортунистических инфекций, активизацией условно- патогенной флоры; наблюдается на начальном этапе лечения у ВИЧ-инфицированных пациентов исходной выраженной иммупосупрессией.

Характерно развитие цитомегаловирусного ретинита, локализованной или генерализованной микобактериальпой инфекции, пневмоцистиой пневмонии.

Зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний, например, болезни Грейвса (аутоиммунного тиреоидита). При этом для инфекций, обусловленных восстановлением иммунитета, характерно развитие в течение первых нескольких недель лечения, в то время как аутоиммунные заболевания развиваются спустя много месяцев после начала терапии.

Гранупоцитопення как осложнение терапии невирапином, в особенности в сочетании с зидовудином, была обнаружена в постмаркетинговый период. Отмечается, что у детей данная реакция развивается значительно чаще.

Другие предостережения. Имеются сообщения о развитии панкреатита, периферической нейропатии, тромбоцитопении на фоне применения невирапина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Данные нежелательные реакции часто наблюдаются на фоне антиретровирусных препаратов, в том числе при применении их в комбинации с невирапином; тем не менее, их связь с применением невирапина является сомнительной.

У женщин, ранее получивших однократную дозу невирапина в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребёнку, эффективность невирапина в составе комбинированной терапии может снижаться.

В период лечения ввиду возможных побочных реакций, таких как головная боль, утомляемость, слабость и периферическая нейропатия, которая проявляется нарушением чувствительности кистей и стоп, необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  J05AG01

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

• Код МКБ 10

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)