Никотиновая кислота + [Ларопипрант]

Комбинированный препарат, содержащий действующие вещества: никотиновую кислоту, которая в дозах >1 000 мг/сутки является гиполипидемическим средством, и ларопипрант, мощный селективный антагонист рецептора подтип 1 (DP1) простагландина D2 (PGD2). Никотиновая кислота в липидснижающих дозах снижает концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов очень низкий плотности (ХС-ЛПОНП), аполипопротеина B (апо B, основной белок ЛПНП), триглицеридов (ТГ), и липопротеина (a) (Lp(a), модифицированная ЛПНП частица), а также повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина A-I (апо A-I, основной компонент белка ЛПВП).

Лечение дислипидемии, особенно у пациентов со смешанной дислипидемией (повышение концентрации холестерина ЛПНП и ТГ, снижение концентрации ЛПВП в крови) и пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и несемейная). Препарат следует применять у пациентов в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, когда ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в монотерапии неэффективны. Может применяться у пациентов в монотерапии только при непереносимости ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Во время лечения следует продолжать соблюдение диеты и применение нефармакологических методов (например физические нагрузки, снижение массы тела).

Повышенная чувствительность, тяжёлая печёночная недостаточность или заболевание печени неясного генеза, пептическая язва в активной фазе, артериальное кровотечение, детский возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания.

Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с заболеваниями печени в анамнезе и/или чрезмерно употребляющим алкоголь.

С осторожностью при одновременном назначении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений или семейным анамнезом мышечных заболеваний (миотоксичность). Для всех пациентов при одновременном назначении комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы необходимо отслеживать появление симптомов миопатии/рабдомиолиза.

Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с нарушением функции почек; сахарным диабетом или риском его развития; нестабильной стенокардией или в острой стадии инфаркта миокарда, особенно получающим нитраты, БКК и альфа-адреноблокаторы; пациентам с подагрой или предрасположенностью к ней (гиперурикемия); при одновременном назначении с фибратами.

При применении комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота ПВ не увеличивается, однако при необходимости хирургического вмешательства необходима тщательная оценка параметров свёртывания крови.

Применение при беременности

Изучение действия комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант] на репродуктивную функцию человека не проводилось. Неизвестно, может ли применение препарата во время беременности нанести вред эмбриону или влиять на репродуктивную способность. Не следует назначать во время беременности (см. «Противопоказания»).

Никотиновая кислота

Не оказывала тератогенного эффекта при введении суточных доз вплоть до 300 мг/кг крысам и до 300 мг/кг кроликам (с превышением в 253 и 104 раз соответственно AUC никотиновой кислоты замедленного высвобождения у человека при приёме 2 табл./сут комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант]). Незначительное снижение среднего набора веса самки и веса плода, неполная оссификация пояснично-крестцовых позвонков, а также случаи неполной оссификации шейного позвонка, сегмента грудины и подъязычной кости у плода наблюдаются при введении доз 1 000 мг/кг/сут крысам (с превышением в 959 раз AUC никотиновой кислоты замедленного высвобождения у человека при приёме 2 табл./сут комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант]). Подобные изменения наблюдались при введении доз 900 мг/кг/сут кроликам (с превышением в 629 раз AUC никотиновой кислоты замедленного высвобождения у человека при приёме 2 табл./сут комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант]).

Ларопипрант

Не оказывал тератогенного эффекта при введении суточных доз вплоть до 100 мг/кг крысам и 125 мг/кг кроликам (с превышением в 153 и 438 раз соответственно AUC ларопипранта у человека при приёме 2 табл./сут комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант]). Незначительное снижение среднего набора веса самки и плода, небольшое увеличение смертности детёнышей, а также увеличение частоты появления дополнительного ребра и случаи неполной оссификации сегмента грудины у плода наблюдались при введении доз 400 мг/кг/сут крысам (с превышением в 513 раз AUC ларопипранта у человека при приёме 2 табл./сут комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант]).

Применение в период грудного вскармливания

Не следует назначать в период грудного вскармливания. Изучение комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант] на лактирующих животных не проводилось.

Никотиновая кислота

Выделяется в грудное молоко.

Ларопипрант

Данные о выделении ларопипранта в грудное молоко отсутствуют. Установлено выделение ларопипранта в молоко крыс.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

Препарат в целом хорошо переносится. Побочные реакции, как правило, лёгкие и быстро проходящие после отмены лекарственных средств.

Наиболее частая побочная реакция — приливы крови к коже головы, шеи и верхней части туловища. В четырёх объединённых плацебо-контролируемых исследованиях с активным контролем (4 747 пациентов) у 12,3 % пациентов из 2 548, принимавших комбинацию Никотиновая кислота + [Ларопипрант], приливы крови были расценены как возможно, вероятно или связанные с приёмом препарата. В этих исследованиях количество пациентов, принимавших комбинацию Никотиновая кислота + [Ларопипрант], никотиновую кислоту (с замедленным высвобождением) или плацебо/симвастатин и прекративших приём в связи с выявлением приливов крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, сопровождающихся покраснением, чувством жара, кожным зудом или покалыванием, составило 7,2, 16,6 и 0,4 % соответственно. Количество пациентов, прекративших приём комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант] в связи с возникновением других специфических нежелательных явлений, составило <1 %.

Во время лечения комбинацией Никотиновая кислота + [Ларопипрант] продолжительностью до 1 года в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и без них, помимо приливов крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, у пациентов отмечали перечисленные ниже (возможно, вероятно и определённо связанные с применением препарата) побочные реакции с частотой >1 %.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, парестезия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Эритема, зуд, сыпь, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Чувство жара.

Реакции гиперчувствительности

Выраженная реакция гиперчувствительности наблюдалась с частотой <1 % и характеризовалась множественными симптомами: ангионевротический отек, кожный зуд, эритема, парестезия, потеря сознания, крапивница, приливы крови, одышка, тошнота, непроизвольное мочеиспускание и дефекация, холодный пот, озноб и дрожь, повышение артериального давления, отёк губ, жжение, кожные высыпания, артралгия, периферические отёки нижних конечностей и тахикардия.

Лабораторные параметры

Выраженное и персистирующее увеличение активности трансаминаз наблюдали редко. Частота клинически значимого увеличения активности сывороточных трансаминаз (AЛT и/или ACT) более чем в 3 раза относительно ВГН составила 1 % у пациентов, принимавших комбинацию Никотиновая кислота + [Ларопипрант] совместно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или без. Эти отклонения обычно не сопровождались какими-либо клиническими симптомами, а после отмены препарата показатели возвращались к норме самостоятельно.

Клинически значимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), превышающее ВГН более чем в 10 раз наблюдали у 0,3 % пациентов, получавших комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или без. Помимо указанных отклонений лабораторных параметров также наблюдали повышение активности ЛДГ, глюкозы натощак, мочевой кислоты, общего билирубина и амилазы, снижение сывороточного содержания фосфора и числа тромбоцитов.

Дополнительные неблагоприятные побочные реакции были зарегистрированы в период применения комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант] или других препаратов никотиновой кислоты (в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или без них) или во время клинических исследований комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант] с частотой <1 %.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Ринит.

Со стороны иммунной системы

Анафилактический шок, ангионевротический отёк, реакции гиперчувствительности I типа.

Со стороны обмена веществ и питания

Снижение толерантности к глюкозе, обострение течения подагры.

Нарушения психики

Возбуждение, бессонница.

Со стороны нервной системы

Мигрень, синкопе.

Со стороны органа зрения

Кистозный отёк макулы, токсическая амблиопия.

Со стороны сердца

Фибрилляция предсердий и другие виды аритмии, сердцебиение, тахикардия.

Со стороны сосудов

Выраженное снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животе, отёк слизистой оболочки полости рта, отрыжка, пептическая язва.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Желтуха.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

Слабость и боль в мышцах.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Акантокератодермия, сухость кожи, гиперпигментация, макулярная сыпь, повышенное потоотделение (ночные и холодные поты), везикулярная и везикулёзно-буллёзная сыпь.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Астения, озноб, отёк лица, генерализованные отёки, боль, периферические отёки.

В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Имели место случаи передозировки. Максимальная доза комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант] составила 5 000/100 мг (5 табл.) без каких-либо последствий для пациентов.

Никотиновая кислота

В случае передозировки никотиновой кислотой рекомендуется проводить поддерживающее лечение.

Ларопипрант

При однократном приёме ларопипранта здоровыми добровольцами в дозе до 900 мг и многократном приёме в дозах до 450 мг/сут в течение 10 дней препарат в целом хорошо переносился. Дозы свыше 900 мг у человека не изучены. На фоне длительного приёма ларопипранта в суточных дозах 300 мг и выше у пациентов наблюдали удлинение коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов.

Взаимодействие никотиновой кислоты с другими лекарственными средствами

Гипотензивные препараты

Никотиновая кислота может потенцировать действие, ганглиоблокаторов и других вазоактивных препаратов с развитием постуральной гипотензии.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Не отмечено клинически значимого влияния комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант] на фармакокинетические параметры симвастатина, на значения AUC и C_max лактон-симвастатина. Отмечено лишь незначительное увеличение AUC и C_max симвастатиновой кислоты.

Ферментные системы цитохрома (СУР)

По данным исследований in vitro никотиновая кислота и её метаболиты (никотинуровая кислота, метилникотинамид и 1-метил-2-пиридон-5-карбоксамид) не подавляли изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, СУP3A4-опосредованные реакции и 3-глюкуронидизацию-эстрадиола, опосредованную уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой A1.

Влияние других лекарственных препаратов на никотиновую кислоту

Секвестранты желчных кислот

В связи со снижением секвестрантами желчных кислот биодоступности «кислых» препаратов, включая никотиновую кислоту, комбинацию Никотиновая кислота + [Ларопипрант] рекомендуется принимать не позднее, чем за 1 час до, и не раньше, чем через 4 часа после приёма препаратов из группы секвестрантов желчных кислот.

Биодобавки, содержащие никотиновую кислоту

Изучение одновременного применения комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант] с витаминами и другими биодобавками, содержащими большие дозы никотиновой кислоты или никотинамида, не проводилось. При назначении комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант] врач должен учитывать уже принимаемую пациентом дозу никотиновой кислоты в составе витаминных препаратов или биодобавок.

Данные лабораторных исследований

В анализе на концентрацию глюкозы в моче никотиновая кислота может спровоцировать ложноположительную реакцию с раствором меди сульфата (реагентом Бенедикта).

Влияние ларопипранта на другие лекарственные препараты

Мидазолам

Применение ларопипранта (40 мг) не оказывало влияния на фармакокинетику мидазолама, являющегося субстратом изофермента CYP3A4. Таким образом, ларопипрант не является ингибитором, либо индуктором изофермента CYP3A4. Хотя ларопипрант не влиял на параметры мидазолама, плазменная концентрация его основного метаболита — 1-гидроксимидазолама — увеличивалась примерно в 2 раза после применения многократных доз ларопипранта. Поскольку 1-гидроксимидазолам является активным метаболитом, нельзя исключить усиления фармакодинамической активности мидазолама, и, следовательно, при одновременном назначении этих препаратов следует соблюдать осторожность.

Другие лекарственные препараты

1-гидроксимидазолам метаболизируется преимущественно уридин дифосфат-глюкуронозилтрансферазами (УГТ) 2B4 и 2B7. Результаты клинических и in vitro исследований свидетельствуют, что ларопипрант является умеренным ингибитором ферментов УГТ2В4/УГТ2В7. Эти ферменты участвуют в метаболизме единичных препаратов. Хотя ларопипрант увеличивает концентрацию этих препаратов не более, чем в 2 раза при одновременном назначении комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант] с препаратами, метаболизируемыми ферментами УГТ2В4 или УГТ2В7, следует соблюдать осторожность (например, с азидотимидином).

Ларопипрант не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры следующих препаратов: симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов, розиглитазона и дигоксина. Таким образом, не ожидается межлекарственных взаимодействий ларопипранта с субстратами изоферментов цитохрома ЗA4, 2C9, 2C8 и P-гликопротеином. В исследованиях in vitro ларопипрант не подавлял опосредованные изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1 реакции.

Клопидогрел

Не наблюдалось существенного влияния ларопипранта на подавление клопидогрелом АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, однако отмечали незначительное подавление клопидогрелом коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов. Клиническая значимость этих явлений не установлена.

Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегатного средства

В клиническом исследовании одновременный приём ларопипранта и ацетилсалициловой кислоты не оказывал какого-либо влияния на коллаген-индуцированпую агрегацию тромбоцитов, а также на время кровотечения в сравнении с приёмом только ацетилсалициловой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота и клопидогрел

В клиническом исследовании пациентов с дислипидемией, принимавших одновременно ацетилсалициловую кислоту и клорпидогрел, ларопипрант вызывал транзиторное (в течение 4 -х часов после приёма дозы) подавление функции тромбоцитов in vivo (но оценке времени кровотечения и изучению агрегации тромбоцитов). Пациенты, получающие комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота одновременно с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом, должны находиться под регулярным наблюдением.

Влияние других препаратов на ларопипрант

Ингибиторы изофермента CYP3A4: Кларитромицин (мощный ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ларопипранта. Таким образом, не ожидается клинически значимого влияния других ингибиторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетические параметры ларопипранта.

При назначении препарата в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих препаратов.

Влияние на печень

Не изучены клинические особенности, связанные с переходом от применения форм с немедленным высвобождением никотиновой кислоты до комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант], содержащей никотиновую кислоту с замедленным высвобождением. Однако известны случаи развития тяжёлой гепатотоксичности вплоть до молниеносного некроза печени на фоне приёма одной и той же дозы при переходе от применения форм с немедленным высвобождением — к формам с замедленным высвобождением никотиновой кислоты. Таким образом, при переходе с препаратов никотиновой кислоты в формах с немедленным высвобождением на комбинацию Никотиновая кислота + [Ларопипрант] начальная доза препарата не должна превышать 20 мг/1 000 мг.

Комбинацию Никотиновая кислота + [Ларопипрант] следует с осторожностью назначать пациентам, употребляющим алкоголь, и/или пациентам с заболеваниями печени в анамнезе. Противопоказанием к лечению препаратом являются тяжёлые нарушения функции печени, в том числе неясной этиологии.

Как и при лечении другими гиполипидемическими препаратами, применение препаратов никотиновой кислоты может сопровождаться изменением функциональных проб печени. У пациентов, принимавших комбинацию Никотиновая кислота + [Ларопипрант] (2 548 пациентов в течение 12–52 недель; в тои числе лечение в течение 8–48 недель дозой 40/2 000 мг), частота увеличения активности AЛT и/или ACT, связанная с лечением (при 3-кратном превышении ВГН), составила 1 % и практически не отличалась от показателей в группах лечения никотиновой кислотой в формах с замедленным высвобождением, а также плацебо/симвастатином (0,5 и 0,9 % соответственно). Повышение активности трансаминаз является обратимым после отмены препарата.

Рекомендуется проведение оценки функции печени до начала лечения, а также каждые 6–12 недель на первом году лечения, затем не реже одного раза в 6 месяцев. При повышении активности трансаминаз рекомендуется регулярное наблюдение до возврата показателей к нормальным значениям. В случае устойчивого повышения активности печёночных трансаминаз (при 3-кратном превышении ВГН) рекомендуется снижение дозы препарата или его отмена.

Влияние на скелетную мускулатуру

Редкие случаи миопатии (рабдомиолиза) были сопряжены с одновременным приёмом никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (>1 г/сут) и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. У 2548 пациентов после лечения комбинацией Никотиновая кислота + [Ларопипрант] в течение 12–52 недель (в том числе от 8 до 48 недель дозами 40/2 000 мг; сочетанного применения с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у 1601 пациента) частота повышения активности КФК (более чем в 10 раз по сравнению с ВГН) составила 0,3 % и не отличалась от сводного показателя в группах лечения никотиновой кислотой и плацебо/симвастатином (0,2 и 0,2 % соответственно). Частота развития миопатии и рабдомиолиза на фоне лечения комбинацией Никотиновая кислота + [Ларопипрант] кислота была сравнима с частотой при применении плацебо или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном назначении комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант] с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует тщательно оценить потенциальные пользу и риск, а также внимательно отслеживать у пациентов появление таких симптомов, как повышенная чувствительность, слабость и боль в мышцах, особенно в начальном периоде лечения и после увеличения дозы любого из препаратов. При появлении указанных симптомов следует периодически определять концентрацию КФК, хотя это не является гарантией предотвращения развития тяжёлой миопатии.

При промежуточном анализе результатов текущего клинического исследования независимым комитетом по мониторингу безопасности выявлена повышенная вероятность развития миопатии у пациентов, принадлежащих к китайской нации, принимавших комбинацию Никотиновая кислота + [Ларопипрант] одновременно с симвастатином в дозе 40 мг. Поэтому необходимо принимать дополнительные меры предосторожности при назначении комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант] одновременно с симвастатином или эзетимибом/симвастатином (особенно в дозе симвастатина 40 мг и выше) пациентам, принадлежащим к китайской нации. Поскольку риск развития миопатии при приёме зависит от дозы ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, не рекомендуется применять комбинацию Никотиновая кислота + [Ларопипрант] одновременно с симвастатином в дозе 80 мг или симвастатин/эзетимиб в дозе 80/10 мг пациентам, принадлежащим к китайской нации. Вероятность повышения риска развития миопатии при применении комбинации Никотиновая кислота + [Ларопипрант] одновременно с симвастатином или симвастатином/эзетимибом у других пациентов монголоидной расы неизвестна.

Нарушение функции почек

Поскольку никотиновая кислота и её метаболиты выводятся преимущественно почками, комбинацию Никотиновая кислота + [Ларопипрант] следует назначать с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек.

Влияние на концентрацию глюкозы в плазме

Известно, что приём никотиновой кислоты натощак сопровождается увеличением концентрации глюкозы в плазме крови. У 798 пациентов к 24-й неделе лечения комбинацией Никотиновая кислота + [Ларопипрант] или никотиновой кислотой в лекарственной форме с замедленным высвобождением натощак (541 пациент) средний прирост плазменной концентрации глюкозы составил 4 мг/дл. Средний прирост концентрации гликированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом составил соответственно 0,2 и 0,1 % после лечения комбинацией Никотиновая кислота + [Ларопипрант] (n=136) или никотиновой кислотой в лекарственной форме с замедленным высвобождением (n=78) (допускалось изменение гипогликемической терапии). Необходимо проводить наблюдение за пациентами с сахарным диабетом или риском его развития и проводить по мере необходимости коррекцию диеты и гипогликемической терапии.

Острый коронарный синдром

Как и при применении других препаратов на основе никотиновой кислоты, комбинацию Никотиновая кислота + [Ларопипрант] следует с осторожностью назначать пациентам с нестабильной стенокардией или в острой стадии инфаркта миокарда, особенно если пациенты получают нитраты, БКК и α-адреноблокаторы.

Влияние на формулу крови

Как и в случае с другими препаратами на основе никотиновой кислоты, лечение комбинацией Никотиновая кислота + [Ларопипрант] может сопровождаться незначительным снижением числа тромбоцитов. По данным клинического исследования к 24-й недели лечения комбинацией Никотиновая кислота + [Ларопипрант] в дозе 40/2 000 мг среднее снижение числа тромбоцитов составило 14 %, лечение не было сопряжено с увеличением ПВ. Однако при необходимости хирургического вмешательства обязательна тщательная оценка параметров свёртывания крови.

Влияние на концентрацию мочевой кислоты

Как и в случае с другими препаратами на основе никотиновой кислоты, лечение комбинацией Никотиновая кислота + [Ларопипрант] может сопровождаться незначительным увеличением концентрации мочевой кислоты. У пациентов к 24-й неделе лечения комбинацией Никотиновая кислота + [Ларопипрант] в дозе 40/2 000 мг средний прирост концентрации мочевой кислоты составил 14,7 % от исходной концентрации. Таким образом, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с подагрой или предрасположенностью к ней.

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять автомобилем или работать с техникой. Тем не менее, при вождении автомобиля и управлении техникой следует помнить, что на фоне приёма препарата возможно головокружение.

• АТХ

  C10AD52

• Фармакологическая группа

  Гиполипидемические препараты в комбинации с другими средствами

• Коды МКБ 10

  E78.0 Чистая гиперхолестеринемия

  E78.2 Смешанная гиперлипидемия

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)