Нилотиниб

Нилотиниб — противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Избирательно ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Аbl онкопротеина клеточных линий первично положительных по филадельфийской хромосоме. Оказывает выраженное ингибирующее влияние на свободный тип Всr-Аbl онкопротеина за счёт высокого сродства к участкам связывания с АТФ. Активен в отношении иматиниб-резистентных 32/33 мутантных форм Bcr-Аbl-тирозинкиназы, за исключением T315I мутации. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph+ лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (XMЛ). Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов (PDGRF), KIT-, CSF-1R, DDR-рецепторы и эфриновые рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях нилотиниба в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения XMЛ при пероральном приёме.

Имеются данные, что на фоне терапии нилотинибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки у взрослых пациентов с Ph+ XMЛ в хронической фазе при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии, включая иматиниб, частота достижения большого цитогенетического ответа составила 59 %, причём этот ответ достигался достаточно быстро (в течение первых трёх месяцев терапии) (медиана — 2,8 месяца) и сохранялся на фоне продолжающегося приёма нилотиниба (в течение 24 месяцев) у 77 % пациентов. Общая выживаемость через 24 месяца терапии составила 87 %.

При применении нилотиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки у взрослых пациентов с Ph+ XMЛ в фазе акселерации при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб, частота достижения полного гематологического ответа составляла 55 %, причём этот ответ достигался достаточно быстро (в течение первого месяца терапии) (медиана — 1 месяц) и сохранялся на фоне продолжающегося приёма нилотиниба (в течение 24 месяцев) у 49 % пациентов. Частота достижения большого цитогенетического ответа составила 32 %, и этот ответ сохранялся у 66 % пациентов при продолжающемся приёме нилотиниба (в течение 24 месяцев).

Абсорбция

Среднее время достижения максимальной плазменной концентрации (C_max) составляет около 3 часов. Абсорбция нилотиниба после перорального применения — около 30 %. Абсолютная биодоступность нилотиниба не определена. По сравнению с раствором для перорального приёма (pH от 1,2 до 1,3) относительная биодоступность капсул нилотиниба составляет примерно 50 %.

При одновременном приёме с пищей C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») нилотиниба повышаются на 112 и 82 % соответственно по сравнению с применением нилотиниба натощак. Применение нилотиниба через 30 минут или 2 часа после приёма пищи повышает биодоступность нилотиниба на 29 и 15 % соответственно. У пациентов, перенёсших тотальную или частичную гастрэктомию, всасывание нилотиниба (относительная биодоступность) снижается приблизительно на 48 и 22 % соответственно.

Однократное применение 400 мг нилотиниба в виде растворенного в чайной ложке яблочного пюре содержимого двух капсул по 200 мг биоэквивалентно применению 2 интактных капсул по 200 мг.

Распределение

Соотношение концентраций нилотиниба в крови и плазме крови составляет 0,71. Связь с белками плазмы in vitro составляет около 98 %.

В равновесном состоянии системная экспозиция нилотиниба дозозависима. Однако при применении в дозе, превышающей 400 мг 1 раз в сутки, повышение экспозиции нилотиниба в зависимости от увеличения дозы выражено в меньшей степени. Суточная плазменная концентрация нилотиниба в равновесном состоянии была на 35 % выше при применении в дозе 400 мг 2 раза в сутки, чем при применении в дозе 800 мг 1 раз в сутки. AUC нилотиниба при приёме в дозе 400 мг 2 раза в сутки приблизительно на 13,4 % выше таковой при применении нилотиниба в дозе 300 мг 2 раза в сутки. При приёме нилотиниба в течение 12 месяцев в дозе 400 мг 2 раза в сутки C_min и C_max нилотиниба на 15,7 и 14,8 % выше таковых при применении нилотиниба в дозе 300 мг 2 раза в сутки соответственно. Не отмечено значительное увеличение C_ss нилотиниба при повышении дозы с 400 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки.

Плазменная экспозиция нилотиниба в период между применением первой дозы и достижением C_ss повышается примерно в 2 раза при приёме один раз в сутки и в 3,8 раза при приёме два раза в сутки. C_ss достигается к восьмому дню.

Биотрансформация

Основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизменённом виде. Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью.

Элиминация

После однократного применения нилотиниба у здоровых добровольцев более 90 % дозы выводится в течение 7 дней, в основном с калом. В неизменённом виде выводится 69 % нилотиниба. Период полувыведения (T_½) при многократном применении суточной дозы составляет около 17 часов.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции печени

При применении нилотиниба у пациентов с нарушениями функции печени не отмечается значительное изменение фармакокинетических параметров нилотиниба. При однократном приёме нилотиниба наблюдается снижение AUC нилотиниба на 35; 35 и 19 % у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно (по сравнению с пациентами без нарушений функции печени). C_ss нилотиниба увеличивается на 29; 18 и 22 % соответственно. Индивидуальные различия фармакокинетики среди пациентов были от умеренных до выраженных.

• Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе у взрослых;
• (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб.

• Повышенная чувствительность к нилотинибу;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

Пациенты с факторами риска удлинения интервала QT на ЭКГ: с врождённым удлинением интервала QT, медикаментозно неконтролируемыми или тяжёлыми заболеваниями сердца (включая недавно перенесённый инфаркт миокарда, хроническую сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию); нарушениями функции печени; панкреатитом (в том числе в анамнезе); пациенты, являющиеся хроническими носителями вируса гепатита B (возможна реактивация вируса гепатита B после применения ингибитора тирозинкиназы BCR-ABL, такого как нилотиниб).

Нилотиниб не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 или удлиняющими интервал QT, особенно у пациентов с гипокалиемией и гипомагниемией (возможно более выраженное удлинение интервала QT).

Следует избегать одновременного применения нилотиниба с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Применение нилотиниба при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Во время терапии нилотинибом и как минимум в течение двух недель после завершения терапии пациентам, особенно женщинам детородного возраста, следует применять надёжные методы контрацепции.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от лекарственной формы.

У пациентов с впервые выявленным Ph+ XMЛ, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, наиболее частыми (≥10 %) негематологическими нежелательными явлениями, связанными с применением нилотиниба, были кожная сыпь, кожный зуд, головная боль, тошнота, повышенная утомляемость, алопеция, миалгия и боль в верхней части живота. Большинство побочных эффектов были умерено выражены. Менее часто (<10 % и ≥5 %) наблюдались умеренно выраженные нежелательные явления, такие как запор, диарея, сухость кожи, мышечные спазмы, боль в суставах, боль в животе, периферические отёки, рвота и астения. При применении нилотиниба в дозе 300 мг 2 раза в сутки плевральный и перикардиальный выпоты, вне зависимости от их этиологии, наблюдались у 1 и <1 % пациентов соответственно. Желудочно-кишечные кровотечения, вне зависимости от этиологии, наблюдались у 3 % пациентов.

Гематологические нежелательные явления, включая миелосупрессию: тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Нарушения биохимических лабораторных показателей включают увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), гипербилирубинемию, увеличение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), увеличение активности липазы, увеличение концентрации билирубина в крови, гиперкалиемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию.

У пациентов с Ph+ XMЛ в хронической фазе и фазе акселерации, получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, наиболее частыми (≥10 %) негематологическими нежелательными явлениями, связанными с применением нилотиниба, были кожная сыпь, кожный зуд, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, запор, диарея, рвота и миалгия. Большинство вышеуказанных нежелательных явлений были умеренно выражены. Менее часто (<10 % и ≥5 %) наблюдались умеренно выраженные нежелательные явления, такие как алопеция, мышечные спазмы, снижение аппетита, боль в суставах, боль в костях, боль в животе, периферические отёки и астения. Сердечная недостаточность наблюдалась у <1 % пациентов. Плевральный и перикардиальный выпоты, как и их осложнения, наблюдались у <1 % пациентов, принимавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в мозг наблюдались у 1 и <1 % пациентов соответственно.

Удлинение интервала QTcF более 500 мс наблюдалось у <1 % пациентов. Эпизоды желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт» (torsade des pointes), кратковременные и длительные, не наблюдались.

Нежелательные явления перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); отдельно представлены нежелательные явления с неизвестной частотой.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — тромбоцитопения¹, нейтропения¹, анемия¹; часто — эозинофилия, фебрильная нейтропения, панцитопения, лимфопения; частота неизвестна — тромбоцитемия, лейкоцитоз.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна — гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто — гипертиреоз, гипотиреоз; частота неизвестна — вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — гипофосфатемия; часто — снижение аппетита, нарушения водно-электролитного баланса (гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия), гипергликемия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия; нечасто — подагра, дегидратация, повышение аппетита, дислипидемия; частота неизвестна — гиперурикемия, гипогликемия.

Нарушения психики

Часто — депрессия, бессонница, тревожность; частота неизвестна — дезориентация, спутанность сознания, амнезия, дисфория.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — головокружение, периферическая нейропатия, гипестезия, парестезия; нечасто — внутричерепное кровоизлияние, ишемический инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, инфаркт мозга, мигрень, потеря сознания (в том числе синкопе), тремор, нарушения концентрации внимания, гиперестезия; частота неизвестна — острое нарушение мозгового кровообращения, стеноз базилярной артерии, отёк мозга, неврит зрительного нерва, заторможенность, дизестезия, синдром беспокойных ног.

Со стороны органа зрения

Часто — внутриглазное кровоизлияние, периорбитальный отёк, конъюнктивит, зуд в глазах, синдром сухого глаза (включая ксерофтальмию); нечасто — ухудшение зрения, затуманивание зрения, снижение остроты зрения, отёк век, фотопсия, гиперемия (склер, конъюнктивы, глазного яблока), раздражение глаз, кровоизлияние в конъюнктиву; частота неизвестна — отёк диска зрительного нерва, диплопия, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазу, хориоретинопатия, аллергический конъюнктивит, заболевания слизистой оболочки глаза.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто — вертиго; частота неизвестна — снижение остроты слуха, боль в ушах, шум в ушах.

Со стороны сердца

Часто — стенокардия, аритмия (включая AV блокаду, трепетание предсердий и желудочков, экстрасистолию, тахикардию, брадикардию, фибрилляцию предсердий), ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT на ЭКГ; нечасто — сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, появление шумов в сердце, перикардиальный выпот, цианоз; частота неизвестна — нарушения функции желудочков, перикардит, снижение фракции выброса, диастолическая дисфункция, блокада левой ножки пучка Гиса.

Со стороны сосудов

Часто — повышение артериального давления, приливы крови; нечасто — гипертонический криз, окклюзия периферических артерий, перемежающаяся хромота, стеноз артерий конечностей, образование гематом, артериосклероз; частота неизвестна — геморрагический шок, снижение артериального давления, тромбоз, стеноз периферических артерий.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — одышка в покое и при физической нагрузке, носовое кровотечение, кашель, дисфония; нечасто — отёк лёгких, плевральный выпот, интерстициальные заболевания лёгких, плевральная боль, плеврит, боль в области глотки и/или гортани, раздражение слизистой оболочки глотки; частота неизвестна — лёгочная гипертензия, хрипы, боль во рту и глотке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, запор, диарея, рвота, боль в верхней части живота; часто — дискомфорт в области живота, вздутие живота, диспепсия, дисгевзия, панкреатит, метеоризм; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение, мелена, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, боль в пищеводе, сухость во рту, гастрит, повышение чувствительности зубной эмали; частота неизвестна — перфорация желудочно-кишечных язв, ретроперитонеальное кровоизлияние, рвота с кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, энтероколит, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ректальное кровотечение, гингивит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто — гипербилирубинемия; часто — нарушение функции печени; нечасто — гепатит, желтуха, токсическое поражение печени; частота неизвестна — холестаз, гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — сыпь, зуд, алопеция, сухость кожи; часто — эритема, повышенное потоотделение в ночное время, экзема, крапивница, гипергидроз, дерматит (аллергический, эксфолиативный и акнеформный), подкожное кровоизлияние, акне; нечасто — эксфолиативная сыпь, припухлость лица, лекарственная сыпь, болезненность кожи, экхимозы; частота неизвестна — псориаз, многоформная эритема, узловатая эритема, язва кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, петехии, фоточувствительность, волдыри, киста кожи, гиперплазия сальных желёз, атрофия кожи, изменение цвета кожи, шелушение кожи, гиперпигментация кожи, гипертрофия кожи, гиперкератоз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто — миалгия, артралгия; часто — мышечные спазмы, боль в костях, боль в конечностях, боль в подвздошной области, костно-мышечная боль (в том числе костно-мышечная боль в грудной клетке), боль в спине, боль в шее, боль в боку; нечасто — скованность, мышечная слабость, отёчность суставов; частота неизвестна — артрит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — поллакиурия; нечасто — дизурия, императивные позывы к мочеиспусканию, никтурия; частота неизвестна — почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, хроматурия.

Со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто — боль в грудной железе, гинекомастия, эректильная дисфункция; частота неизвестна — уплотнение грудных желёз, меноррагия, набухание сосков.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — повышенная утомляемость; часто — астения, задержка жидкости и отеки, повышение температуры тела, боль в груди (включая некардиологическую боль), дискомфорт в груди, общее недомогание; нечасто — отёк лица, гравитационные отеки, гриппоподобный синдром, озноб, ощущение изменения температуры тела (чередование «ощущения жара» и «ощущения холода»); частота неизвестна — локальный отёк.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит, назофарингит, ринит); нечасто — пневмония, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, герпетическая инфекция, кандидоз (включая кандидоз ротовой полости), гастроэнтерит; частота неизвестна — сепсис, подкожный абсцесс, абсцесс перианальной области, фурункулёз, микоз гладкой кожи стоп, реактивация вируса гепатита B.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования

Часто — папиллома кожи; частота неизвестна — папиллома слизистой оболочки полости рта, парапротеинемия.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто — повышение активности печёночных трансаминаз, повышение активности липазы крови, увеличение концентрации Хс липопротеидов (в том числе ЛПВП и ЛПНП), увеличение концентрации общего Хс, увеличение концентрации триглицеридов крови; часто — уменьшение концентрации Hb, увеличение активности амилазы, ГГТ, КФК, ЩФ, увеличение концентрации инсулина в плазме крови, уменьшение или увеличение массы тела, уменьшение концентрации глобулинов в крови; нечасто — увеличение активности ЛДГ, увеличение концентрации мочевины в плазме крови; частота неизвестна — увеличение концентрации тропонинов в плазме крови, концентрации неконъюгированного билирубина, уменьшение концентрации инсулина и С-пептида крови, увеличение концентрации паратгормона в плазме крови. Имеются данные о возникновении синдрома лизиса опухоли у пациентов, применяющих нилотиниб, без указаний на причинно-следственную связь с применением нилотиниба (частота нежелательных явлений не установлена).

¹ 3-й и 4-й степени тяжести по классификации СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events) у пациентов с вновь диагностированным Ph+ XMЛ в хронической фазе.

Симптомы

Сообщалось о единичных случаях намеренной передозировки нилотиниба, в которых осуществлялся приём неустановленного количества капсул одновременно с алкоголем и другими лекарственными препаратами. Отмечалось развитие нейтропении, рвоты и сонливости. Изменений ЭКГ и признаков токсического поражения печени отмечено не было. Во всех случаях отмечалось выздоровление.

Лечение

В случае передозировки нилотиниба необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, а также применить соответствующую симптоматическую терапию.

Нилотиниб метаболизируется главным образом в печени, а также является субстратом для системы выведения многих ЛC — Р-gp. На абсорбцию и последующую элиминацию нилотиниба могут повлиять лекарственные средства, действующие на изофермент CYP3A4 и/или Р-gp.

Препараты, которые могут повышать концентрацию нилотиниба в плазме крови

В клинических исследованиях при применении нилотиниба вместе с иматинибом (субстрат и модератор изофермента CYP3A4 и Р-gp) оба ЛС незначительно ингибировали изофермент CYP3A4 и Р-gp, при этом AUC иматиниба повышалась на 18–39 %, a AUC нилотиниба — на 18–40 %.

Биодоступность нилотиниба у здоровых добровольцев увеличивалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом. Поэтому следует избегать одновременного применения нилотиниба с лекарственными препаратами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин), и рассмотреть возможность альтернативной терапии лекарственными средствами, не ингибирующими или незначительно ингибирующими изофермент CYP3A4. При необходимости лечения препаратами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, лечение нилотинибом должно быть по возможности приостановлено, если нилотиниб не отменяют, то необходимо проводить тщательный индивидуальный контроль для выявления возможного удлинения интервала QTcF.

Следует также избегать одновременного применения нилотиниба с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Препараты, которые могут снижать концентрацию нилотиниба в плазме крови

При применении нилотиниба вместе с индуктором изофермента CYP3A4 рифампицином (в дозе 600 мг/сут в течение 12 дней) отмечалось снижение системной экспозиции нилотиниба (AUC) приблизительно на 80 %.

Индукторы изофермента CYP3A4 могут усиливать метаболизм нилотиниба и снижать его концентрацию в плазме крови. При одновременном приёме нилотиниба с ЛС, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (в том числе фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой продырявленный) возможно снижение концентрации нилотиниба. При необходимости терапии лекарственными средствами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4, следует рассмотреть возможность терапии альтернативными препаратами или применения средств, оказывающих меньшее индуцирующее влияние на изофермент CYP3A4.

Растворимость нилотиниба рН-зависима — при повышении pH (снижение кислотности) растворимость уменьшается. У здоровых лиц с выраженным повышением pH на фоне приёма эзомепразола (в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней) снижение всасывания нилотиниба было умеренным (уменьшение C_max и AUC на 27 и 34 % соответственно). При необходимости нилотиниб можно применять одновременно с эзомепразолом или другими ингибиторами протонной помпы.

В исследовании у здоровых добровольцев не было выявлено каких-либо существенных изменений в фармакокинетике нилотиниба при приёме в дозе 400 мг через 10 часов после приёма фамотидина и за 2 часа до приёма фамотидина. Таким образом, если на фоне терапии нилотинибом применение блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов является необходимым, их следует принимать за 10 часов до или через 2 часа после приёма нилотиниба.

В том же исследовании было показано, что применение антацидов (гидроксид алюминия/гидроксид магния/симетикон) за 2 часа до или через 2 часа после приёма нилотиниба в дозе 400 мг также не изменяет фармакокинетику нилотиниба. Поэтому при необходимости применения антацидов их следует принимать за 2 часа до или примерно через 2 часа после приёма нилотиниба.

Влияние нилотиниба на концентрацию в плазме крови препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии

Нилотиниб является конкурентным ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1 in vitro, при этом самое низкое значение константы ингибирования (Ki) составляет 0,13 мкмоль для CYP2C9. У здоровых лиц применение нилотиниба с варфарином (субстрат CYP2C9) не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина. При необходимости нилотиниб следует применять одновременно с варфарином без увеличения противосвёртывающего эффекта последнего.

Имеются данные, что у пациентов с XMЛ при одновременном применении 400 мг нилотиниба 2 раза в сутки на протяжении 12 дней и мидазолама (субстрат CYP3A4) системная экспозиция последнего при приёме внутрь увеличивается в 2,6 раза. Нилотиниб является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, в связи с чем при одновременном применении лекарственных средств, метаболизирующихся главным образом с участием изофермента CYP3A4 (например, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы), их системная экспозиция может увеличиваться. При одновременном применении нилотиниба и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, имеющих узкий терапевтический индекс (в том числе алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, сиролимус, такролимус), может потребоваться соответствующий контроль и коррекция дозы.

Антиаритмические средства и другие препараты, вызывающие удлинение интервала QТ

Не следует применять нилотиниб с антиаритмическими средствами (например амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол) и другими ЛС, вызывающими удлинение интервала QT (например хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид).

Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию нилотиниба в сыворотке крови

При одновременном приёме с пищей отмечается увеличение абсорбции и биодоступности нилотиниба, приводящее к повышению его плазменной концентрации. При необходимости возможно применение нилотиниба вместе со стимуляторами гемопоэза, такими как эритропоэтины, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, а также с гидроксикарбамидом и анагрелидом.

Лечение пациентов должны осуществлять специалисты, имеющие опыт лечения XMЛ.

Миелосупрессия

Поскольку при применении нилотиниба возможно развитие тромбоцитопении, нейтропении и анемии (наиболее часто у пациентов с XMЛ в фазе акселерации), следует проводить клинический анализ крови каждые 2 недели в течение первых 2 месяца терапии нилотинибом, а затем — ежемесячно или в случае клинической необходимости. Миелосупрессия, как правило, обратима и контролируема. Нормализации количества тромбоцитов и нейтрофилов удаётся достичь после временного прекращения терапии нилотинибом или снижения его дозы.

Случаи внезапной смерти

При применении нилотиниба отмечались случаи (частота 0,1–1 %, градация «нечасто») внезапной смерти пациентов с заболеваниями сердца или высоким риском осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Эти пациенты часто имели сопутствующие заболевания и получали сопутствующую терапию. Нарушения реполяризации желудочков могут являться дополнительным фактором риска. По данным клинических исследований нилотиниба, расчётная частота спонтанных сообщений о случаях внезапной смерти составила 0,02 % на 1 пациента в год.

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы

При применении нилотиниба в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированным XMЛ отмечены случаи развития осложнений со стороны ССС. Неблагоприятные явления 3-й и 4-й степени включали в себя окклюзию периферических артерий, ишемическую болезнь сердца и ишемические цереброваскулярные явления. При появлении соответствующих жалоб или симптомов острых нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Перед началом, через 7 дней после начала и в процессе лечения нилотинибом рекомендуется проводить ЭКГ-исследование с целью контролирования функции сердечно-сосудистой системы, а также для оценки факторов риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Задержка жидкости

В клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированным XMЛ нечасто (0,1–1 %) отмечались тяжёлые формы задержки жидкости, такие как выпот в плевральную полость, отёк лёгких и выпот в полость перикарда. Сходные случаи были отмечены также при применении нилотиниба в клинической практике. При внезапном и быстром увеличении массы тела у пациентов, получающих лечение нилотинибом, следует провести тщательное обследование с целью выяснения причины. При появлении симптомов задержки жидкости тяжёлой степени следует уточнить этиологию данного явления и провести соответствующее лечение.

Контроль лабораторных данных

Липидный профиль сыворотки крови

В клиническом исследовании у 1,1 % пациентов с впервые выявленным Ph+ XMЛ, получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, отмечалось значимое повышение концентрации общего Xc в сыворотке крови. Однако у пациентов, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, не отмечалось подобного повышения концентрации Xc в сыворотке крови. Рекомендуется определять липидный профиль до начала терапии нилотинибом, а также через 3 и 6 месяцев после начала лечения и минимум 1 раз в год при длительном применении. Следует соблюдать осторожность при необходимости применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (гиполипидемические средства) одновременно с нилотинибом, поскольку путь метаболических превращений ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы происходит при участии изофермента CYP3A4 (см. «Взаимодействие»).

Концентрация глюкозы в плазме крови

В клиническом исследовании у 6,9 % пациентов с впервые выявленным Ph+ XMЛ, получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, и у 7 % пациентов, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, отмечалось значимое повышение концентрации глюкозы в плазме крови. Следует оценивать концентрацию глюкозы в плазме крови до начала лечения, а также, при необходимости, во время лечения нилотинибом.

Повышение активности липазы плазмы крови

При повышении активности липазы в плазме крови, сопровождающемся абдоминальными симптомами, приём нилотиниба должен быть прекращен и проведено соответствующее обследование пациента с целью исключения панкреатита.

Нарушения функции печени

При применении нилотиниба рекомендуется проводить ежемесячный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин).

Хронические носители вируса гепатита B

У пациентов, являющихся хроническими носителями вируса гепатита B, возможна реактивация вируса гепатита B после применения ингибитора тирозинкиназы (ИТК) BCR-ABL, такого как нилотиниб. Для таких пациентов существуют следующие рекомендации:

• необходимо обследование пациента на инфицированность вирусом гепатита B до начала терапии нилотинибом;
• пациентов, получающих терапию нилотинибом, необходимо обследовать на инфицирование вирусом гепатита B с целью выявления хронических носителей;
• пациентов с положительным результатом серологического исследования на вирус гепатита B до начала применения нилотиниба, а также пациентов, у которых получен положительный результат серологического исследования на вирус гепатита B на фоне применения нилотиниба, следует проконсультировать у экспертов по заболеваниям печени и терапии пациентов с гепатитом B;
• носителей вируса гепатита B, получающих терапию нилотинибом, следует внимательно наблюдать на предмет развития симптомов и признаков активной инфекции гепатита B на протяжении всего времени применения, а также в течение нескольких месяцев после отмены терапии нилотинибом.

Обзор данных клинических исследований выявил возможность реактивации вируса гепатита B у хронических носителей после применения ИТК BCR-ABL. В некоторых случаях развивались острая печёночная недостаточность или фульминантный гепатит, повлёкшие необходимость трансплантации печени или приведшие к летальному исходу. Реактивация вируса гепатита B может развиваться в любое время в ходе лечения ИТК BCR-ABL. Некоторые из этих пациентов имели документально подтверждённый анамнез гепатита B, в других случаях исходный серологический статус был неизвестен. При реактивации вируса гепатита B было диагностировано повышение вирусной нагрузки или получен положительный результат серологического исследования. Реактивация вируса гепатита B является классовым эффектом ИТК BCR-ABL на территории Европейского союза, хотя механизм и частота реактивации вируса гепатита B на фоне применения ИТК BCR-ABL остаются неизвестными.

Пациенты, перенёсшие гастрэктомию

Поскольку у пациентов, перенёсших гастрэктомию, биодоступность нилотиниба может быть снижена, необходим тщательный контроль состояния данных пациентов.

Синдром лизиса опухоли

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением нилотиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенную концентрацию мочевой кислоты у пациентов.

Нет данных о влиянии нилотиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В случае развития побочных реакций со стороны нервной системы, органов зрения и психики при применении нилотиниба следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01XE08, L01EA03

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C92.1 Хронический миелоидный лейкоз

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)