Нирогацестат

Нирогацестат — селективный низкомолекулярный ингибитор гамма-секретазы, проявляет противоопухолевую активность.

Гамма-секретаза расщепляет множество трансмембранных белков, включая Notch, которые, как полагают, играют роль в активации путей, способствующих росту десмоидных опухолей.

Было показано, что гамма-секретаза расщепляет антиген созревания B-клеток (BCMA), терапевтическую мишень, которая специфически экспрессируется на клетках множественной миеломы.

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) — 508 нг/мл.

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 1,5 часа.

Стационарное состояние достигается примерно за 6 дней.

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 3370 нг × ч/мл.

Биодоступность — 19 %.

Распределение

Объём распределения (V_d) — 1430 л.

Связь с белками:

• Связывание с сывороточными белками — 99,6 %;
• Человеческий сывороточный альбумин — 94,6 %;
• α-1 кислый гликопротеин — 97,9 %.

Метаболизм

Первичный: N-деалкилирование через CYP3A4.

Вторичный: метаболизм посредством CYP 3A4, 2C19, 2C9 и 2D6.

Элиминация

Клиренс (Cl) — 45 л/час.

Период полувыведения (T_½) — 23 часа.

Экскреция

• Фекалии — 38 %;
• Моча — 17 % (<1 %);
• Выдыхаемый воздух — 9,7 %.

Десмоидные опухоли.

• Гиперчувствительность к нирогацестату;
• отсутствие адекватных методов контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Данные о применении нирогацестата у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, нирогацестат может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

Поэтому нирогацестат не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 1 недели после введения последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Прекратить приём нирогацестата и немедленно сообщить своему врачу, если случайно наступила беременность.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии нирогацестатом и, как минимум, в течение 1 недели после введения последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции нирогацестата в грудное молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён. Следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии нирогацестатом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии нирогацестатом для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения нирогацестатом и в течение как минимум 1 недели после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Может ухудшить репродуктивную функцию и фертильность женщин.

Влияние на фертильность может зависеть от продолжительности терапии и функции половых желёз на момент лечения.

Долгосрочное влияние на фертильность не установлено.

Перед началом лечения рекомендуется получить консультацию врача о потенциальных рисках токсичности для яичников.

Необходим мониторинг изменений регулярности менструального цикла или развитием симптомов дефицита эстрогена, включая приливы, ночную потливость и сухость влагалища.

У со средней степенью тяжести печёночной недостаточности (класс B по классификации Чайлд-Пью) — средняя AUC увеличивается на 16 %, а средняя C_max снизилась на 39 %.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — недостаточно данных.

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность — коррекция дозы не требуется.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

150 мг 2 раза в сутки.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто: все оценки — диарея (84 %), токсичность яичников (75 %), сыпь (68 %), снижение уровня фосфатов (65 %), тошнота (54 %), усталость (54 %), повышение уровня глюкозы в моче (51 %), увеличение белка в моче (40 %), стоматит (39 %), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) (33 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (30 %), головная боль (30 %), боль в животе (22 %), снижение уровня калия (22 %), кашель (20 %), алопеция (19 %), инфекция верхних дыхательных путей (17 %), одышка (16 %); 3-й степень — диарея (16 %).

Часто: 3-й степени — сыпь (6 %), повышение АЛТ (6 %), стоматит (4 %), усталость (2,9 %), повышение уровня АСТ (2,9 %), тошнота (1,4 %), боль в животе (1,4 %), снижение уровня калия (1,4 %).

Ингибирует субстраты CYP3A4 и CYP2C19.

Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A4:

• Избегать сочетанного применения.
• Во время лечения избегать употребления продуктов из грейпфрута, севильских апельсинов и карамболы.
• Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A увеличивают воздействие нирогацестата и повышают риск токсичности.

Сильные или умеренные индукторы CYP3A4:

• Избегать одновременного применения
• Сильные или умеренные индукторы CYP3A снижают воздействие и эффективность нирогацестата.

Средства, снижающие кислотность желудка:

• Избегать одновременного применения с ингибиторами протонной помпы и блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов.
• Можно вводить за 2 часа до или через 2 часа после антацидов.

Чувствительные субстраты CYP3A4:

• Избегать одновременного применения с субстратами CYP3A, поскольку минимальные изменения концентрации могут привести к серьёзным побочным реакциям.
• Нирогацестат увеличивает воздействие субстратов CYP3A и увеличивает риск побочных реакций, связанных с этими субстратами.

Чувствительные субстраты CYP2C19:

• Избегать одновременного применения с субстратами CYP2C19, поскольку минимальные изменения концентрации могут привести к серьёзным побочным реакциям.
• Нирогацестат увеличивает воздействие субстратов CYP2C19 и увеличивает риск побочных реакций, связанных с этими субстратами.

Согласно результатам исследований, проведённых на животных и механизму действия, при введении беременным женщинам может причинить вред плоду.

Перед началом лечения проверить статус беременности женщин с репродуктивным потенциалом.

Сообщалось о диарее, иногда тяжёлой. Необходимо контролировать и назначать противодиарейные препараты, изменить дозу в соответствии с рекомендациями лекарственной формы.

При повышении аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT) необходимо регулярно контролировать функциональные пробы печени и изменять дозу в соответствии с рекомендациями лекарственной формы.

Могут возникнуть новые немеланомные виды рака кожи; проводить дерматологическую оценку перед началом лечения и регулярно во время лечения.

Сообщалось об электролитных нарушениях, необходимо регулярно контролировать уровни фосфатов и калия и при необходимости дополнять их, а также изменять дозу в соответствии с рекомендациями лекарственной формы.

• АТХ

  L01XX81

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)