Нитразепам

Фармакологическое действие

Нитразепам — снотворное средство группы бензодиазепинов. Оказывает также центральное миорелаксирующее, анксиолитическое и противосудорожное действие.

Усиливает ингибирующее действие ГАМК (медиатор пре- и постсинаптического торможения во всех отделах центральной нервной системы) на передачу нервных импульсов. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических ГАМК-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга; уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы.

Основной механизм снотворного действия нитразепама заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания. Уменьшает количество пробуждений во время сна, увеличивает глубину и продолжительность сна.

Анксиолитическое действие нитразепама обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства.

Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха).

Противосудорожное действие реализуется путём усиления пресинаптического торможения. Подавляется распространение эпилептогенной активности, но не снимается возбуждённое состояние очага.

Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функции мышц.

Снотворный эффект развивается через 20–45 минут после приёма и длится 6–8 часов.

Фармакокинетика

После приёма внутрь быстро всасывается, биодоступность составляет около 80 %. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 2–3 часа. Связывание с белками плазмы — 87 %. Равновесная концентрация в крови обычно достигается в течение 2–3 дней после начала приёма. Объём распределения (V_d) — 1,3–2,6 л/кг. Период полувыведения (T_½) — 16–48 часов. Хорошо проходит через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический, плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Подвергается биотрансформации в печени путём восстановления нитрогруппы и последующего ацетилирования с образованием неактивных ацетилпроизводных. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, около 5 % — в неизменённом виде. Выведение после прекращения лечения быстрое. При приёме повторных доз накопление минимальное.

Показания

Нарушения сна различного генеза (трудность засыпания, частые ночные и/или ранние утренние пробуждения);
энцефалопатии, сопровождающиеся эпилептическими миоклоническими припадками (в составе комбинированной терапии);
эпилепсия у детей в возрасте от 4 месяцев до 1–2 лет — синдром Веста (инфантильный спазм или молниеносные кивательные салаамовы судороги);
неврозы, психопатии, хронический алкоголизм, эндогенные психозы, органические поражения центральной нервной системы (в составе комплексной терапии);
премедикация.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бензодиазепинам;
кома, шок;
закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность);
острая алкогольная интоксикация с ослаблением жизненно важных функций;
острые интоксикации лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на центральную нервную систему;
наркомания;
тяжёлая депрессия (могут отмечаться суицидальные наклонности);
миастения;
лекарственная или алкогольная зависимость;
беременность (особенно I триместр);
лактация (кормление грудью);
острая дыхательная недостаточность;
гиперкапния;
нарушение глотания у детей;
височная эпилепсия;
тяжёлые хронические обструктивные заболевания лёгких (риск прогрессирования степени дыхательной недостаточности).

С осторожностью

Печёночная и/или почечная недостаточность;
дыхательная недостаточность;
церебральные и спинальные атаксии;
гиперкинезы;
лекарственная зависимость в анамнезе;
склонность к злоупотреблению психоактивными лекарственными средствами;
органические заболевания головного мозга, психоз (возможны парадоксальные реакции);
гипопротеинемия;
ночное апное (установленное или предполагаемое);
пожилой возраст.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — D.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения нитразепама при беременности не проведено. Проникает через плацентарный барьер.

Применение нитразепама у беременных женщин противопоказано (особенно в I триместре).

В случае применения в период беременности возможно развитие физической зависимости (синдром «отмены») у новорождённого. Использование непосредственно перед родами или во время родов может вызывать у новорождённого угнетение дыхания, снижение мышечного тонуса, снижение артериального давления, гипотермию и слабый акт сосания («синдром вялого ребёнка»).

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения нитразепама в период грудного вскармливания не проведено.

Проникает в грудное молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Способ применения и дозы

Внутрь. В качестве снотворного за 30 минут до сна:

взрослым 2,5–5 мг нитразепама, максимальная суточная доза — 10 мг;
больным пожилого возраста, а также ослабленным больным — 2,5 мг, максимальная суточная доза — 5 мг.

Для лечения синдрома Веста суточная доза для детей 1–2 лет и детей грудного возраста — 2,5–5 мг. Суточная доза принимается однократно, при назначении детям грудного возраста, соответствующее количество препарата измельчается и растворяется (суспендируется) в удобном для приёма объёме воды.

Побочные действия

Со стороны нервной системы

В начале лечения (особенно у пожилых больных) — сонливость, чувство усталости, головокружение, снижение концентрации внимания, атаксия, вялость, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций; редко — головная боль, эйфория, депрессия, тремор, каталепсия, антероградная амнезия, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела, включая глаза), мышечная слабость, дизартрия, смазанность речи; крайне редко — парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, галлюцинации, психомоторное возбуждение, повышенная раздражительность, тревога, бессонница).

Со стороны органов кроветворения

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, необычная усталость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы

Сухость во рту или слюнотечение, изжога, тошнота, рвота, снижение или повышение аппетита, запор или диарея; нарушения функции печени, повышение активности «печёночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, желтуха.

Со стороны мочеполовой системы

Недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек, повышение или снижение либидо, дисменорея.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд.

Влияние на плод

Угнетение центральной нервной системы, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорождённых, матери которых применяли препарат во время беременности.

Прочие

Привыкание, лекарственная зависимость; снижение артериального давления; редко — угнетение дыхательного центра, нарушение зрения (диплопия), булимия, снижение массы тела, тахикардия.

При резком снижении дозы или прекращении приёма — синдром «отмены» (повышенная раздражительность, головная боль, тревога, психомоторное возбуждение, страх, нарушение сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в том числе гиперакузия, гиперестезия, парестезия, светобоязнь, тахикардия, судороги, галлюцинации, редко — острый психоз).

Передозировка

Симптомы

Сонливость, угнетение сознания различной степени тяжести (вплоть до комы), парадоксальное возбуждение, снижение рефлексов, сниженная реакция на болевые раздражения, глубокий сон, дизартрия, атаксия, нарушение зрения (нистагм), тремор, брадикардия, одышка или затруднённое дыхание, выраженная слабость, снижение артериального давления, коллапс, угнетение сердечной и дыхательной деятельности.

Лечение

Промывание желудка, форсированный диурез, приём активированного угля. Симптоматическая терапия (поддержание дыхания и артериального давления). В качестве специфического антагониста используют флумазенил (в условиях стационара). Гемодиализ — малоэффективен.

Взаимодействие

Снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Взаимное усиление действия при сочетании с психотропными средствами, препаратами лития, наркотическими анальгетиками, общими анестетиками, алкоголем, миорелаксантами, антигистаминными и седативными препаратами, клонидином, барбитуратами и анксиолитическим средствами (транквилизаторами).

Эффект усиливается и удлиняется циметидином, пероральными эстрогенсодержащими контрацептивами (задержка выведения и удлинение периода полу выведения).

Ингибиторы микросомального окисления удлиняют период полувыведения, повышают риск развития токсических эффектов препарата.

Индукторы микросомальных ферментов печени уменьшают эффективность нитразепама. Наркотические анальгетики усиливают эйфорию, приводя к нарастанию лекарственной зависимости.

Гипотензивные средства могут усиливать выраженность снижения артериального давления. На фоне одновременного назначение клозапина возможно усиление угнетения дыхания. Может повышать токсичность зидовудина.

Вальпроевая кислота, вероятно, усиливает влияние нитразепама у детей, больных эпилепсией.

Меры предосторожности

Требуется соблюдение особой осторожности при назначении нитразепама при тяжёлых депрессиях, так как препарат может быть использован для реализации суицидальных намерений.

В процессе лечения больным категорически запрещается употребление алкоголя.

Без особых указаний не следует применять длительно.

Если до начала лечения нитразепамом, больной длительное время проходил терапию другими лекарственными средствами, то лечение начинают с осторожностью.

При почечной/печёночной недостаточности и длительном лечении необходим контроль картины периферической крови и «печёночных» ферментов.

Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при использовании больших доз, значительной длительности лечения, у пациентов, ранее злоупотреблявших алкоголем или лекарственными препаратами.

Нитразепам обладает первичным потенциалом, вызывающим зависимость.

Уже при ежедневном приёме его в течение нескольких недель возникает опасность развития физической и психической зависимости. Этот эффект развивается не только при злоупотреблении нитразепамом, особенно высокими дозами, но и при применении его в обычных терапевтических дозах. Поэтому лечение продолжают проводить только по жизненным показаниям после тщательного взвешивания пользы терапии с риском развития привыкания к препарату и зависимости от него.

Отмену препарата следует проводить постепенно во избежание синдрома «отмены».

При возникновении у больных таких необычных реакций, как агрессивность, психомоторное возбуждение, страх, мысли о самоубийстве, галлюцинации, усиление мышечных судорог, затруднённое засыпание, поверхностный сон, лечение нитразепамом следует прекратить.

У детей раннего возраста отмечается повышенная продукция слизи и мокроты в дыхательных путях, поэтому следует принять меры по обеспечению хорошей проходимости дыхательных путей (учитывая угнетающее действие препарата).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения нитразепамом следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, связанных с необходимостью концентрации внимания и повышенной скорости психомоторных реакций.