Нонаког альфа

Рекомбинантный IX фактор свёртывания из семейства сериновых протеаз витамин K-зависимых факторов свёртывания. Оказывает гемостатическое действие; повышает концентрацию фактора IX в плазме, восстанавливает гемостаз у пациентов с его дефицитом. Рекомбинантный IX фактор свёртывания активируется комплексом фактора VII и тканевого тромбопластина по внешнему пути свёртывания, а также фактором XIa по внутреннему пути свёртывания. Активированный фактор IX в комбинации с активированным фактором VIII активирует фактор X, что в конечном счёте приводит к превращению протромбина в тромбин. Затем тромбин преобразует фибриноген в фибрин и делает возможным формирование сгустка. Активность фактора IX отсутствует либо сильно снижена у больных гемофилией B, что может потребовать заместительной терапии. Степень восстановления активности фактора IX — 12–62 % (в среднем 23,4–43,8 %). 1 ME препарата вызывает средний прирост уровня циркулирующего фактора IX, равный 0,7 ME/дл (от 0,3 до 1,4 ME/дл). Степень восстановления активности фактора IX при использовании рекомбинантного фактора IX на 30 % ниже, чем для плазменного фактора IX.

Период полувыведения (T_½) нонакога альфа варьирует от 11 до 36 часов (в среднем — 19,3 ± 5 часов).

Геморрагические осложнения у больных гемофилией B (в том числе при хирургических вмешательствах) — лечение и профилактика.

Повышенная чувствительность к белкам хомячков, детский возраст до 6 лет (опыт применения отсутствует).

Влияние нонакога альфа на репродуктивную систему в ходе доклинических исследований на животных не оценивалось. Учитывая редкость возникновения гемофилии B у женщин, данные о применении фактора свёртывания крови IX при беременности и кормлении грудью отсутствуют. Применять нонаког альфа у беременных женщин следует только при наличии жизненных показаний.

Внутривенно струйно медленно.

Дозы и продолжительность лечения зависят от степени дефицита фактора свёртывания IX, локализации и объёма кровотечения, необходимого уровня активности фактора свёртывания IX при данной клинической ситуации, скорости восстановления уровня фактора свёртывания IX, возраста пациента.

Для достижения желаемого уровня активности фактора IX рекомендуется проводить тщательный и точный мониторинг анализа активности фактора IX, особенно при хирургических вмешательствах. Для корректного определения дозы необходимо проводить её титрование, учитывая активность фактора IX, фармакокинетические параметры и клиническую ситуацию.

Подбор дозы основывается на том, что у пациентов в возрасте 12 лет и старше 1 единица фактора свёртывания IX на 1 кг массы тела повышает концентрацию циркулирующего фактора свёртывания IX в среднем на 0,8 ME/дл (от 0,3 до 1,4 ME/дл).

Необходимая доза определяется по специальной формуле.

Для профилактики кровотечений средняя доза — 40 ME/кг (от 13 до 78 ME/кг) с интервалами 3–4 дня. У более молодых пациентов возможны более короткие интервалы между введениями или более высокие дозы.

Пациентам с ингибиторной формой гемофилии B требуется наблюдение за появлением ингибиторов к фактору свёртывания IX. Если ожидаемые уровни активности фактора свёртывания IX не достигаются или если не удаётся контролировать кровотечение при соответствующей дозе, следует выполнить биологическое исследование для выявления наличия ингибитора фактора свёртывания IX.

Со стороны нервной системы

Нечасто — головокружение, головная боль, предобморочное состояние, изменение вкусового восприятия; редко — тремор, сонливость, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны пищеварительной системы

Нечасто — тошнота; редко — рвота, диарея.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — образование нейтрализующих антител (ингибиторов фактора свёртывания крови IX) кратковременно в низком титре (см. «Особые указания»); редко — гиперчувствительность, аллергические реакции, в том числе анафилаксия (см. «Особые указания»), ларингоспазм, бронхоспазм или респираторный дистресс-синдром (диспноэ), свистящий кашель, снижение артериального давления, ангионевротический отёк, отёк гортани, тахикардия, чувство стеснения в грудной клетке, крапивница, кожные высыпания, ощущение жжения в области нижней челюсти и черепа, озноб (дрожь), ощущение покалывания, приливы крови к лицу, заторможенность, беспокойство, сухой кашель или чихание, снижение чёткости зрения (см. «Особые указания»), аллергический ринит, слабость.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — кашель, приводящий к гипоксии.

Общие нарушения и осложнения в месте введения

Нечасто — флегмона, флебит, кожные и другие реакции в месте введения (в том числе жжение и ощущение стягивания), дискомфорт, боль в месте введения; редко — лихорадка.

Прочие

Редко — дрожь, реакции фоточувствительности.

Изменения лабораторных показателей

Нечасто — повышение активности АСТ, АЛТ, концентрации билирубина, активности КФК, ЩФ. Имеются данные о возможности развития цианоза.

Со стороны мочевыделительной системы

Имеются данные о развитии инфаркта почки через 12 дней после введения нонакога альфа по поводу геморрагического состояния у 1 пациента с антителами к вирусу гепатита C.

Тромботические осложнения

На фоне лечения нонакогом альфа сообщалось о случаях развития тромбозов, в том числе угрожающего жизни синдрома верхней полой вены у новорождённых, находившихся в тяжёлом состоянии и получавших нонаког альфа в виде длительной инфузии через центральный венозный катетер. Также зарегистрированы случаи тромбофлебита периферических вен и тромбоза глубоких вен преимущественно после длительных внутривенных инфузий, не зарегистрированных в качестве метода введения данного препарата.

Неадекватный ответ и неадекватная степень восстановления активности фактора свёртывания крови IX

Имеется информация о случаях неадекватного ответа и неадекватной степени восстановления активности фактора свёртывания крови IX при применении нонакога альфа.

При развитии любых побочных эффектов, которые, предположительно, могут быть связаны с введением нонакога альфа, необходимо снизить скорость введения или приостановить его.

Случаи передозировки нонакога альфа не описаны.

Исследования лекарственного взаимодействия не проводились.

У пациентов, ранее получавших терапию фактором свёртывания крови IX, иногда отмечается образование активных нейтрализующих антител (ингибиторов). Анализ на наличие ингибиторов к фактору свёртывания крови IX, титр которых измеряется в единицах Бетезда, проводится при невозможности достичь ожидаемого уровня активности фактора свёртывания крови IX или остановить кровотечение при введении дозы, рассчитанной с помощью адекватных тестов. При наличии высоких концентраций ингибиторов к фактору свёртывания крови IX терапия нонакогом альфа может оказаться неэффективной. В данном случае может потребоваться использование альтернативных методов лечения. Ведение таких пациентов должно осуществляться врачами, имеющими опыт лечения пациентов с гемофилией B.

В клинические исследования нонакога альфа не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, что не позволяет оценить различие ответа на лечение по сравнению с более молодыми пациентами. При назначении нонакога альфа пациентам различного возраста может потребоваться индивидуальная коррекция дозы.

Внутривенное введение любых белковых препарата, в том числе рекомбинантного фактора свёртывания крови IX, может сопровождаться развитием реакции гиперчувствительности, связанной с наличием следовых остаточных количеств белков штамма-продуцента, переносимых в ходе технологического процесса производства. При использовании рекомбинантного фактора свёртывания крови IX возможно также развитие анафилактических и анафилактоидных реакций.

Кроме этого, аллергические реакции могут быть связаны с появлением ингибиторов к фактору свёртывания крови IX, в связи с чем пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе должны быть обследованы на наличие ингибиторов. Необходимо учитывать, что у пациентов, имеющих ингибиторы к фактору свёртывания крови IX, может отмечаться повышение риска анафилактических реакций и при последующих введениях фактора свёртывания крови IX. Имеются данные о более высоком риске образования ингибиторных антител, а также развития острых реакций гиперчувствительности у пациентов с делецией гена фактора свёртывания крови IX. В случае выявления у пациентов делеции гена, кодирующего синтез фактора свёртывания крови IX, необходимо тщательное наблюдение за возможным развитием клинических проявлений острых реакций гиперчувствительности, особенно в течение начальной фазы терапии.

Пациентов необходимо информировать о ранних клинических признаках реакций гиперчувствительности, в том числе появлении затруднения дыхания, крапивницы, кожного зуда, развитии отёка, ощущения сдавления грудной клетки, бронхоспазма, ларингоспазма, свистящего дыхания, артериальной гипотензии, снижения чёткости зрения и анафилаксии. При развитии аллергической реакции или анафилактического шока необходимо немедленно прекратить введение нонакога альфа и начать соответствующую стандартную терапию. При развитии тяжёлых аллергических реакций следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативной гемостатической терапии. Принципы лечения зависят от вида и тяжести побочных эффектов.

Ввиду наличия риска развития аллергических реакций первые введения нонакога альфа целесообразно выполнять под медицинским наблюдением в учреждениях, где имеются условия для оказания соответствующей экстренной помощи.

Дозы и длительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора свёртывания крови IX, локализации и выраженности кровотечения, общего состояния пациента, клинического эффекта проводимой терапии и индивидуальных параметров фармакокинетики пациента. Доза нонакога альфа может отличаться от доз плазменного фактора свёртывания крови IX. Для обеспечения необходимой активности фактора IX в крови при заместительной терапии рекомендуется контролировать уровень фактора свёртывания крови IX в плазме посредством коагуляционного анализа.

Несмотря на то что нонаког альфа не содержит другие активные вещества, необходимо иметь в виду риск развития тромбозов и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС). Поскольку назначение ранее применявшихся факторов свёртывания крови II, IX, X в комбинации и протромбинового комплекса ассоциировалось с развитием тромбоэмболических осложнений, риск их развития будет возрастать при лечении фактором свёртывания крови IX пациентов, страдающих ДВС-синдромом, и пациентов с признаками фибринолиза.

Учитывая потенциальный риск тромбоэмболий при введении рекомбинантного фактора свёртывания крови IX пациентам, страдающим заболеваниями печени, в послеоперационном периоде, имеющим риск развития тромбозов или ДВС-синдрома, необходимо осуществлять наблюдение для выявления ранних проявлений тромботических осложнений с использованием соответствующих тестов, а при их развитии — проведение соответствующего лечения. В каждой из этих ситуаций следует оценивать соотношение потенциальной пользы терапии рекомбинантным фактором свёртывания крови IX и риска развития этих осложнений.

Чтобы снизить вероятность развития агглютинации в шприце или системе для внутривенного введения, целесообразно ограничить попадание в них крови при введении. В случае развития агглютинации эритроцитов в системе или шприце необходимо утилизировать использовавшиеся расходные материалы и повторить введение с использованием новой упаковки нонакога альфа.

При попытках индукции иммунной толерантности у больных гемофилией В, вырабатывающих ингибиторы фактора свёртывания крови IX и имевших аллергические реакции в анамнезе, отмечались случаи развития нефротического синдрома. Безопасность и эффективность применения нонакога альфа с целью индукции иммунной толерантности не определены.

Исследования влияния нонакога альфа на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводились.

• АТХ

  B02BD09

• Фармакологическая группа

  Коагулянты (в том числе факторы свёртывания крови), гемостатики

• Коды МКБ 10

  D67 Наследственный дефицит фактора IX

  R58 Кровотечение, не классифицированное в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)