Нусинерсен

Нусинерсен — антисмысловой олигонуклеотид (АСО), разработанный для лечения СМА, вызванной мутациями в хромосоме 5q, приводящими к дефициту белка SMN. В образцах in vitro и исследованиях на трансгенных животных моделях СМА нусинерсен продемонстрировал способность увеличивать включение экзона 7 в транскрипты матричной РНК (мРНК) SMN2 и выработку полноразмерного SMN-белка.

Образцы тканей, взятые при патологоанатомическом вскрытии пациентов (n=3) показали более высокий уровень мРНА SMN2, содержащей экзон 7, в грудном сегменте спинного мозга, по сравнению с младенцами, не получавшими нусинерсен.

Абсорбция

Интратекальное введение нусинерсена в спинномозговую жидкость позволяет ему распространяться из спинномозговой в ткани центральной нервной системы. После интратекального введения остаточные концентрации нусинерсена в плазме были относительно низкими по сравнению с остаточными концентрациями в спинномозговой жидкости. Медианные значения времени достижения максимальной концентрации нусинерсена в плазме составляли от 1,7 до 6,0 часов. Средняя концентрация нусинерсена в плазме AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») увеличивались примерно пропорционально дозам вплоть до дозы 12 мг.

Распределение

Данные патологоанатомических вскрытий пациентов (n=3) показали, что при интратекальном введении нусинерсен распределяется по центральной нервной системе и периферическим тканям, таким как скелетные мышцы, печень и почки.

Элиминация

Нусинерсен метаболизируется через гидролиз экзонуклеазы (3’- и 5’) и не является субстратом, ингибитором или стимулятором цитохромов P450.

Средний конечный период полувыведения нусинерсена оценивается в 135–177 дней в спинномозговой жидкости и от 63 до 87 дней в плазме. Основной путь выведения нусинерсена и его метаболитов с укороченными цепочками — выведение с мочой. Через 24 часа в моче обнаруживалось только 0,5 % введённой дозы нусинерсена.

Лечение спинальной мышечной атрофии у детей и взрослых.

Применение при беременности

Достаточные данные о рисках нарушений развития плода при приёме нусинерсена беременными женщинами отсутствуют. В исследованиях на животных, где нусинерсен вводился в виде подкожной инъекции беременным мышам и кроликам, никаких нежелательных эффектов для развития эмбриона и плода не наблюдалось.

Применение в период грудного вскармливания

Данные о проникновении нусинерсена в человеческое молоко, по влиянию препарата на ребёнка при кормлении грудью или на выработку молока отсутствуют. Необходимо оценивать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка, клиническую потребность матери в приёме нусинерсена и любые потенциальные нежелательные эффекты нусинерсена для грудного ребёнка и от основного заболевания матери.

Нусинерсен вводится интратекально.

Рекомендуемая доза нусинерсена составляет 12 мг (5 мл) на одно введение. Первые три дозы следует нусинерсена вводить с интервалом в 14 дней. Четвертую нагрузочную дозу следует вводить через 30 дней после третьей дозы. Поддерживающая доза нусинерсена вводится один раз в 4 месяца.

Побочные реакции, которые имели место, по крайней мере, у 5 % младенцев, принимающих нусинерсен и имели место минимум на 5 % чаще или минимум в 2 раза чаще, чем в группе плацебо: инфекции верхних и нижних дыхательных путей, запор, прорезывание зубов, застойные явления в верхних дыхательных путях, аспирация, отиты, сколиоз.

В открытом клиническом исследовании у одного младенца, получавшего нусинерсен, наблюдалась тяжёлая гипонатриемия, и ему потребовалось дополнительное введение натрия хлорида в течение 14 месяцев.

У некоторых младенцев, получавших нусинерсен, отмечались случаи сыпи. У одного пациента через 8 месяцев после начала лечения появились безболезненные красные пятна на предплечьях, ногах и ступнях, которые держались в течение 8 недель. Затем в течение 4 недель пятна изъязвились и зарубцевались, и через несколько месяцев состояние кожи вернулось в норму. У второго пациента через 10 месяцев после начала лечения нусинерсеном появились красные пятна на щеке и ладони, которые исчезли через 3 месяца. Оба пациента продолжили приём нусинерсена, а сыпь прошла сама по себе.

Наблюдения в контролируемых исследованиях показывают, что нусинерсен может быть причиной задержки роста при введении младенцам. Неизвестно, может ли прекращение приёма препарата привести к компенсации этого явления.

В открытых исследованиях на пациентах с более поздним началом заболевания наиболее распространённые нежелательные явления нусинерсена включали в себя: головные боли (50 %), боли в спине (41 %), а также постпункционный синдром (41 %). Большая часть этих явлений наблюдалась в течение 5 дней после введения. Прочие нежелательные явления у этих пациентов были такими же, как и в контролируемом исследовании.

Тромбоцитопения и нарушения свёртываемости

Нарушения свёртываемости и тромбоцитопения, включая острую тяжёлую тромбоцитопению, наблюдались после введения некоторых антисмысловых олигонуклеотидов.

В клинических испытаниях у 6 из 56 (11 %) пациентов с нормальными или повышенными уровнями тромбоцитов, получавших лечение нусинерсеном, уровень тромбоцитов оказался ниже нормы, в то время как среди 28 плацебо-пациентов такого понижения не наблюдалось.

Ни у одного из пациентов в данном исследовании уровень тромбоцитов не падал ниже 50 000/мкл, и ни у одного пациента не наблюдалось устойчивое снижение уровня тромбоцитов, несмотря на продолжительный приём препарата.

В связи с риском развития тромбоцитопении и нарушений свёртываемости на фоне приёма нусинерсена, возможен повышенный риск осложнений в виде кровотечения. Необходимо оценивать уровень тромбоцитов и показатели свёртываемости до начала лечения, перед каждым введением нусинерсена, а также по клинической необходимости.

Нефротоксичность

Нефротоксичность, включая потенциально летальный гломерулонефрит, наблюдалась после введения некоторых антисмысловых олигонуклеотидов.

Нусинерсен обнаруживается в почках и выводится ими. В клиническом исследовании (средний срок приёма препарата — 7 месяцев) у 17 из 51 (33 %) пациентов, получавших нусинерсен, был повышен белок в моче, в то время как в группе плацебо таких пациентов было 5 из 25 (20 %). В группе пациентов с более поздним началом СМА, средний срок приёма препарата — 34 месяца, белок в моче был повышен у 36 из 52 (69 %). В данных испытаниях не наблюдалось повышений уровней креатинина в сыворотке или цистатина C. Необходимо проводить количественный анализ белка в моче (предпочтительно в образце утренней мочи) до начала лечения и перед каждой дозой нусинерсена. Если концентрация белка в моче превышает 0,2 г/л — необходимо провести повторный анализ и осуществлять дальнейшее наблюдение.

• АТХ

  M09AX07

• Фармакологическая группа

  Прочие нейротропные средства

• Коды МКБ 10

  G12.0 Детская спинальная мышечная атрофия, I тип [Верднига-Гоффмана]

  G12.1 Другие наследственные спинальные мышечные атрофии

  G12.9 Спинальная мышечная атрофия неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)