Обинутузумаб

Механизм действия

Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированнoe, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена CD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых В-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-B-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.

Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc-фрагмента, обинутузумаб обладает повышенным сродством к FcγRIII-рецепторам на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.

Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путём привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ). По сравнению с анти-CD20-антителами I типа, обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ по сравнению с aнти-CD20-антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула В-клеток и повышенной противоопухолевой активности.

Истощение пула CD19+ B-клеток (до значений <0,07 × 10⁹/л) наблюдалось у 91 % пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев.

Восстановление числа B-клеток происходило в течение 12–18 месяцев у 35 % пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13 % пациентов с прогрессированием заболевания.

Иммуногенность

Тестирование на наличие антител (антитерапевтические антитела, АТА) к обинутузумабу проводилось в различных временных точках. У 10 из 146 пациентов, получавших обинутузумаб, были обнаружены АТА к нему через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с АТА, или негативного влияния на клинический ответ.

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, в том числе методологии проведения анализа, концентрации обинутузумаба в сыворотке крови, сопутствующих препаратов и характера основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения АТА к обинутузумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Абсорбция

Обинутузумаб вводится внутривенно. Другие пути введения обинутузумаба не изучались.

Расчётное значение медианы C_max после инфузии в цикле 6, день 1, у пациентов с ХЛЛ составило 473,2 мкг/мл, а значение AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») за период дозирования (AUC_τ) составило 9 516 мкг × день/мл.

Распределение

После внутривенного введения объём распределения (V_d) в центральной камере составляет 2,76 л и приблизительно равен объёму сыворотки. Значения V_d в центральной камере и V_ss обинутузумаба свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.

Биотрансформация

Отдельных исследований метаболизма обинутузумаба не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Элиминация

Клиренс обинутузумаба в цикле 6 у пациентов с ХЛЛ составляет примерно 0,083 л/день с медианой периода полувыведения (T_½) 30,3 дня.

Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным, так и нелинейным клиренсом, зависящим от времени. В начальном периоде лечения нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (OMPП), при котором избыток CD20+ B-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство CD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, OMPП оказывает минимальное влияние на его фармакокинетику.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол

По данным популяционного анализа, клиренс в равновесном состоянии и V_d у мужчин выше на 22 и 18 % соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (медианы AUC и C_max в 6 цикле составили 11 282 мг × д/мл и 578,9 мг/мл у женщин и 8 451 мг × д/мл и 432,5 мг/мл у мужчин соответственно), коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Пожилой и старческий возраст

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет, 65–75 лет и >75 лет.

Нарушение функции почек

Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с лёгкой (клиренс креатинина 50–89 мл/мин) и средней (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >90 мл/мин). Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Нарушения функции печени

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Хронический лимфолейкоз: в комбинации с хлорамбуцилом у пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом.

Фолликулярная лимфома: в комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией обинутузумабом у пациентов с фолликулярной лимфомой при неэффективности лечения ритуксимабом или лечения по схеме, содержащей ритуксимаб схеме, или при прогрессировании заболевания во время или после такого лечения.

Повышенная чувствительность (опосредуемая IgE) к обинутузумабу, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены), беременность и период грудного вскармливания, активный гепатит B и/или другие инфекции в активной фазе, почечная недостаточность с клиренсом креатинина <30 мл/мин.

Нарушение функции печени, хронические и рецидивирующие инфекции в анамнезе.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения обинутузумаба при беременности не проведено.

Исследования на животных показали увеличение резорбции плода, гибель плода и задержку развития при пероральном введении.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом и в течение 18 месяцев после окончания терапии. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение обинутузумаба у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев крайней необходимости, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Необходимо рассмотреть отсрочку проведения вакцинации живыми вакцинами у младенцев, чьи матери получали обинутузумаб во время беременности, до тех пор, пока число B-клеток у них не восстановится до нормы.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения обинутузумаба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли обинутузумаб в грудное молоко. Экспериментальные исследования показали выделение обинутузумаба в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации и лекарственной формы.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях с большей частотой (разница ≥2 %) на фоне терапии препаратом обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом, по сравнению с таковой на фоне терапии только хлорамбуцилом или на фоне комбинированной терапии хлорамбуцилом и ритуксимабом. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000) и очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.

Травмы, отравления и осложнения манипуляций

Очень часто — инфузионные реакции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения.

Со стороны сосудов

Часто — повышение артериального давления.

Со стороны сердца

Часто — фибрилляция предсердий.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — инфекции мочевыводящих путей, герпес слизистой оболочки полости рта, ринит*, назофарингит, фарингит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — повышение температуры тела.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — кашель.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто — артралгия, боль в спине, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.

Со стороны лабораторных показателей

Часто — снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Часто — плоскоклеточная карцинома кожи.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея*; часто — запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — алопеция.

Сообщения о нежелательных реакциях, отмеченные «*», отличались менее чем на 2 % у пациентов, получаюших лечение обинутузумабом и хлорамбуцилом, по сравнению с пациентами, получающими только хлорамбуцил или хлорамбуцил в комбинации с ритуксимабом.

Не выявлено фатальных нежелательных реакций, частота развития которых была бы выше на ≥2 % у пациентов, получающих лечение обинутузумабом и хлорамбуцилом, по сравнению с пациентами, получающими только хлорамбуцил или хлорамбуцил в комбинации с ритуксимабом.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфузионные реакции

Частота инфузионных реакций (ИР) составляет 65 % при введении первой дозы (1 000 мг). У 20 % пациентов наблюдались ИР 3–4-й степени тяжести, сообщения о летальном исходе отсутствовали. У 7 % пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения обинутузумабом. Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3 % после второй дозы (1 000 мг) и 1 % после введения следующих доз обинутузумаба. ИР 3–4-й степени тяжести наблюдались только при введении первых 1 000 мг обинутузумаба. Комплекс мер по предупреждению ИР позволяет снизить частоту ИР, за исключением ИР 3–4-й степени тяжести. Наиболее часто наблюдались следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота, озноб, понижение артериального давления, повышение температуры тела, рвота, одышка, приливы, повышение артериального давления, головная боль, тахикардия и диарея. Кроме того, сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы и сердца, таких как бронхоспазм, раздражение горла и гортани, хрипы, отёк гортани и фибрилляция предсердий.

Нейтропения и инфекции

Частота развития нейтропении на фоне терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40,7 %, при этом частота развития инфекций составляет 38 %. Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3–5-й степени тяжести наблюдались у 12 % пациентов, а частота случаев с летальным исходом была <1 %. Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2 %) и нейтропении с поздней манифестацией (16 %).

Тромбоцитопения

Общая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии обинузутумабом в комбинации с хлорамбуцилом составила 15,4 %, при этом острая тромбоцитопения, развивающаяся в течение 24 часов после инфузии, наблюдалась у 4 % пациентов. Частота кровотечений составила 8 %. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1 % пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена.

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Зарегистрирован 1 случай ПМЛ у пациента, получавшего обинутузумаб для лечения неходжкинской лимфомы.

Реактивация вируса гепатита B

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита B на фоне терапии обинутузумабом.

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца

На фоне терапии обинутузумабом наблюдались случаи нарушения функции сердца, в том числе с летальным исходом.

Изменения лабораторных показателей

Транзиторное повышение активности печёночных ферментов (аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ)) в сыворотке крови наблюдалось вскоре после первой инфузии обинутузумаба.

Опыт превышения рекомендованной дозы обинутузумаба отсутствует. Изучено применение доз от 50 до 2 000 мг за одну инфузию. Степень тяжести и частота нежелательных реакций не зависели от дозы.

При случайном превышении дозы обинутузумаба необходимо немедленно прекратить инфузию или снизить дозу. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула B-лимфоцитов следует тщательно наблюдать за пациентом и рассмотреть необходимость проведения развёрнутого общего анализа крови.

Специальных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Однако были проведены ограниченные подисследования межлекарственного взаимодействия обинутузумаба с бендамустином, препаратами схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), препаратами схемы FC (флударабин, циклофосфамид) и хлорамбуцилом. Совместное введение обинутузумаба не оказывало влияния на фармакокинетику бендамустина, FC или отдельных компонентов схемы CHOP; кроме того, отсутствовало заметное влияние бендамустина, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику обинутузумаба. Риск взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами нельзя полностью исключить.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое название препарата и номер серии. Замена обинутузумаба на какое-либо другое биологическое лекарственное средство требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в инструкции на торговое название препарата, содержащего обинутузумаб, относится только к данному лекарственному препарату.

Инфузионные реакции

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих обинутузумаб, были ИР, развившиеся преимущественно во время введения первых 1 000 мг обинутузумаба. Комплекс мер по предупреждению ИР — применение подходящего глюкокортикостероида, перорального анальгетика/антигистаминного средства, пропуск приёма антигипертензивного препарата утром в день первой инфузии, а также поэтапное введение дозы в цикле 1 — позволяет снизить частоту ИР, за исключением ИР 3–4-й степени.

Частота и тяжесть ИР существенно уменьшались после введения первых 1 000 мг обинутузумаба, и при последующих инфузиях ИР у большинства пациентов не развивались. В основном наблюдались ИР лёгкой и средней степени тяжести, которые разрешались после замедления или временного прекращения первой инфузии, тем не менее, известно также о тяжёлых и угрожающих жизни ИР, требующих симптоматической терапии. ИР могут клинически не отличаться от IgE-опосредованных аллергических реакций (например анафилаксии). У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой (например с высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови при XЛЛ (>25 × 10⁹/л) риск развития тяжёлых ИР повышен.

Если у пациента развивается ИР, следует скорректировать скорость инфузии в зависимости от степени тяжести наблюдаемой реакции.

При развитии ИР 4-й степени следует прервать инфузию и полностью прекратить терапию.

При развитии ИР 3-й степени следует временно приостановить инфузию и провести медикаментозную терапию, необходимую для устранения симптомов.

При развитии ИР 1–2-й степени следует замедлить инфузию и провести необходимую симптоматическую терапию.

После разрешения симптомов ИР инфузию можно возобновить (за исключением случаев ИР 4-й степени) со скоростью в 2 раза ниже, чем скорость, при которой развились ИР. Если у пациента не наблюдается повторение того же самого нежелательного явления той же самой степени тяжести, можно повышать скорость инфузии с тем же шагом и интервалом, которые рекомендованы. Если скорость возобновлённой инфузии переносится плохо, необходимо следовать рекомендациям по скорости инфузии для цикла 1, день 1 и день 2.

Терапию обинутузумабом следует полностью прекратить в случае развития:

• угрожающих жизни острых респираторных симптомов;
• ИР 4-й степени (угрожающих жизни);
• повторной (продолжающейся/рецидивирующей) ИР 3-й степени.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или лёгких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после неё. Во время инфузии обинутузумаба возможно понижение артериального давления. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 часов перед каждой инфузией, на протяжении каждой инфузии и в продолжение 1 часа после введения обинутузумаба. Необходимо оценить пользу и возможный риск остановки приёма антигипертензивных препартов у пациентов с высоким риском развития гипертонического криза.

Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия

На фоне терапии обинутузумабом возможно развитие анафилаксии. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности или ИР. Если во время инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено, и терапию обинутузумабом следует отменить.

Терапия обинутузумабом противопоказана пациентам с установленной IgE-опосредованной гиперчувствительностью к данному препарату.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Наблюдались случаи СЛО. Пациентам из группы риска развития СЛО (больные с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или почечной недостаточностью (клиренс креатинина <70 мл/мин) необходимо провести профилактику СЛО. Профилактика должна включать адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических ссредств (например аллопуринол или другие альтернативные препараты) до начала инфузии. Пациенты из группы риска развития СЛО должны находиться под тщательным наблюдением в первые дни терапии, при этом особое внимание следует уделять контролю функции почек, концентрации калия и мочевой кислоты. Дополнительные мероприятия должны проводиться в соответствии со стандартной практикой. При развитии СЛО необходимо тщательное наблюдение за функцией почек и водно-электролитным балансом с последующей коррекцией электролитных нарушений, а также проведение поддерживающих лечебных мероприятий, включая, если требуется, диализ.

Нейтропения

Наблюдались случаи серьёзной и угрожающей жизни нейтропении, включая фебрильную. При развитии нейтропении пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования до полного разрешения симптомов. При необходимости следует провести терапию в соответствии с локально принятой практикой и рассмотреть необходимость применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение. Сообщалось о случаях нейтропении с поздней манифестацией (возникновение не раньше чем через 28 дней после окончания лечения) и длительной нейтропении, продолжительностью более 28 дней после окончания или отмены терапии.

Тромбоцитопения

Наблюдались случаи серьёзной и угрожающей жизни тромбоцитопении, в том числе острой тромбоцитопении, которая развивалась в течение 24 часов после инфузии. В 1-м цикле терапии наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом.

Взаимосвязь между развитием кровотечений и тромбоцитопенией не установлена.

В ходе лечения пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития тромбоцитопении, особенно в 1-м цикле. При выявлении тромбоцитопении необходимо регулярное проведение лабораторного обследования до тех пор, пока реакция не разрешится. В серьёзных или угрожающих жизни случаях следует рассмотреть возможность отложить введение обинутузумаба. Решение о проведении гемотрансфузии (трансфузии тромбоцитов) принимает лечащий врач в соответствии с практикой, установленной в лечебном учреждении. Необходимо обращать внимание на приём сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению, таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1-м цикле терапии.

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца

При наличии у пациентов сопутствующих заболеваний сердца возможно развитие аритмии (в частности фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Данные явления могут развиться во время ИР и иметь летальный исход. Пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Кроме того, у таких пациентов следует соблюдать осторожность при проведении гидратации, избегая образования избытка жидкости в организме.

Инфекции

Обинутузумаб не следует применять при наличии у пациента инфекции в активной стадии. Следует соблюдать осторожность при принятии решения о назначении обинутузумаба пациентам с периодически рецидивирующими и хроническими инфекциями в анамнезе. Возможно развитие серьёзных бактериальных и грибковых инфекций, а также развитие или реактивация вирусных инфекций во время терапии и после её окончания. Сообщалось о летальных случаях инфекционных заболеваний.

Реактивация вируса гепатита B

На фоне применения анти-CD20-ЛС возможна реактивация вируса гепатита B, в некоторых случаях сопровождающаяся фульминантным гепатитом, печёночной недостаточностью; возможен летальный исход.

Перед назначением обинутузумаба всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита B, включая определение HBsAg-статуса, НВсАb-статуса, а также дополнительных маркеров согласно установленной местной практике. Обинутузумаб не следует применять пациентам с активным гепатитом B. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита B перед назначением обинутузумаба требуется консультация врача-гепатолога. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита B в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При развитии новых неврологических симптомов или изменении уже имеющихся необходимо провести диагностику для исключения ПМЛ. Симптомы ПМЛ не являются специфическими и могут варьировать в зависимости от локализации повреждения. Часто наблюдаются моторные симптомы, ассоциированные с пирамидными нарушениями (в частности мышечная слабость, паралич, нарушения чувствительности), мозжечковые нарушения и дефекты поля зрения, аномалии чувствительности. Возможны нарушения высших корковых функций, такие как афазия или визуально-пространственная дезориентация. Диагностика ПМЛ может включать консультацию врача-невролога, проведение МРТ головного мозга и люмбальную пункцию для анализа спинномозговой жидкости на содержание ДНК полиомавируса человека (JC-вирус). Терапию обинутузумабом необходимо остановить на время проведения обследования и полностью её прекратить, если диагноз ПМЛ подтверждён. Также следует рассмотреть возможность приостановки или снижения интенсивности сопутствующей иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Для лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к врачу-неврологу.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после окончания терапии обинутузумабом не изучалась, вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула В-клеток не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с ХЛЛ и нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл/мин), получающих лечение обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьёзных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами с клиренсом креатинина ≥50 мл/мин.

Различия в эффективности между пациентами с клиренсом креатинина <50 мл/мин и пациентами с клиренсом креатинина ≥50 мл/мин отсутствуют.

Пациенты пожилого и старческого возраста

У пациентов с XЛЛ в возрасте ≥75 лет, получающих терапию обинутузумабом в комбинации c хлорамбуцилом, частота развития серьёзных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Различия в эффективности терапии между пациентами в возрасте ≥75 лет и пациентами моложе 75 лет отсутствуют.

Беременность и период грудного вскармливания

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения обинутузумабом и в течение 18 месяцев после окончания терапии. Новорождённым, чьи матери получали обинутузумаб во время беременности, нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами до тех пор, пока число B-клеток у них не восстановится до нормы.

Обинутузумаб проникает в молоко животных. Грудное вскармливание не рекомендуется на время лечения и как минимум в течение 18 месяцев после введения последней дозы обинутузумаба.

Влияние обинутузумаба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии ИР и других нежелательных реакций рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов.

• АТХ

  L01XC15, L01FA03

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Коды МКБ 10

  C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома

  C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоэ

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)