Офатумумаб

Офатумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (изотип IgG1), специфически связывающееся с эпитопом, который включает и малую, и большую внеклеточные петли молекулы CD20. Молекула CD20 является трансмембранным фосфопротеином, который экспрессируется на В-лимфоцитах, начиная с пре-B клеток до зрелых В-лимфоцитов, а также на клетках B-клеточных опухолей. В-клеточные опухоли включают хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) (обычно сопровождающийся более низкой степенью экспрессии CD20) и неходжкинские лимфомы (в более 90 % опухолей уровень экспрессии CD20 высокий). При связывании с антителом молекула CD20 остаётся на мембране клетки, не удаляется с её поверхности (шеддинг) и не поступает внутрь клетки (интернализация).

Связывание офатумумаба с расположенным вблизи мембраны специфическим эпитопом молекулы CD20 вызывает связывание и активацию комплемента на поверхности клетки, что приводит к развитию комплемент-зависимой цитотоксической реакции и лизису опухолевой клетки. Было показано, что офатумумаб вызывает выраженный лизис клеток, сопровождающийся высоким уровнем экспрессии защитных белков комплемента. Кроме того, связывание офатумумаба вызывает гибель клеток и по механизму антителозависимой клеточной цитотоксичности. Было также показано, что офатумумаб вызывает лизис клеток как с высокой, так и с низкой экспрессией CD20, а также клеток, устойчивых к ритуксимабу.

У больных с гематологическими опухолевыми заболеваниями содержание B-клеток в крови снижалось уже после первого введения офатумумаба. У больных с рефрактерным ХЛЛ среднее снижение содержания B-клеток в крови после первого введения составляло 23 %, а после 8-го введения — 92 %. У большинства больных содержание B-клеток в крови оставалось низким на протяжении всего курса лечения, а затем постепенно возрастало (однако и через 3 месяца после окончания курса лечения офатумумабом среднее содержание B-клеток было на 68 % ниже их концентрации до лечения).

Иммуногенность

Белковые препараты, подобные офатумумабу, могут вызывать иммунный ответ, однако образование антител против офатумумаба может быть менее интенсивным, чем обычно, поскольку офатумумаб является, во-первых, человеческим антителом, а во-вторых, вызывает гибель B-клеток.

В основном клиническом исследовании антитела к офатумумабу выявлены не были; кроме того, концентрации офатумумаба в крови были очень низкими, что делало выявление таких антител маловероятным.

Абсорбция

Максимальнаые плазменные концентрации (C_max) офатумумаба обычно наблюдались к концу введения или сразу после него. Данные по фармакокинетике препарата были получены на 146 больных с ХЛЛ, устойчивых к ранее проводимому лечению. Геометрическое среднее для C_max в плазме крови после первого введения (300 мг) составило 63 мкг/мл, после 8-го еженедельного введения (седьмое введение в дозе 2 000 мг) геометрическое среднее для C_max было равно 1 482 мкг/мл, а геометрическое среднее для AUC_0—∞ составило 674,463 мкг × ч/мл; после двенадцатого введения (четвёртое ежемесячное введение в дозе 2 000 мг) геометрическое среднее для C_max было равно 881 мкг/мл, а геометрическое среднее для AUC_0—∞ составило 265,707 мкг × ч/мл.

Распределение

Объём распределения V_d офатумумаба невелик. Среднее значение V_d в стационарном состоянии в зависимости от дозы, номера введения и в разных исследованиях варьировало от 1,7 до 5,1 л.

Биотрансформация

Офатумумаб — это белок, для которого обычный путь метаболизма состоит в разрушении протеолитическими ферментами до пептидов и отдельных аминокислот. Поэтому принятые обычно исследования биотрансформации препарата не проводились.

Элиминация

Офатумумаб удаляется из организма двумя путями: не связанным с мишенью, как и все прочие молекулы IgG, и обусловленным взаимодействием с мишенью, а именно — связыванием с В-клетками. Уже после первого введения офатумумаба наблюдается быстрое и стойкое снижение числа CD20⁺ B-клеток, поэтому при дальнейших введениях препарата он будет связываться уже со значительно меньшим количеством CD20⁺ клеток. В результате при последующих введениях офатумумаба значения его клиренса будут ниже, а величина периода полувыведения (T_½) — существенно выше, чем при первом его введении; при повторных еженедельных введениях значения AUC и C_max увеличивались в значительно большей степени, чем это ожидалось для предполагаемого накопления офатумумаба, рассчитанного на основе данных, полученных при его первом введении.

В исследованиях, проведённых у больных с ХЛЛ, средние значения клиренса и T_½ составляли 64 мл/ч (диапазон: 4,3–1122 мл/ч) и 1,3 дня (диапазон: 0,2–6 дней) — после первого введения, 8,5 мл/ч (диапазон 1,3–41,5 мл/ч) и 11,5 дня (диапазон 2,3–30,6 дня) — после четвёртого введения, 9,5 мл/ч (диапазон 2,2–23,7 мл/ч) и 15,8 дня (диапазон 8,8–61,5 дня) — после восьмого введения и 10,1 мл/ч (диапазон 3,3–23,6 мл/ч) и 13,9 дня (диапазон 9–29,2 дня) — после двенадцатого введения.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Как было показано при перекрёстном популяционном анализе фармакокинетики у больных в возрасте от 21 до 86 лет в разных исследованиях, возраст не оказывал существенного влияния на фармакокинетику офатумумаба.

Дети и подростки (до 18 лет включительно)

Данные по фармакокинетике офатумумаба в этой возрастной группе отсутствуют.

Пол

При перекрёстном анализе было показано, что пол оказывал умеренное влияние (14–25 %) на фармакокинетику офатумумаба — у женщин C_max и AUC были несколько выше (в анализируемой группе 41 % больных были мужчинами и 59 % — женщинами). Эти различия были сочтены не имеющими клинического значения, поэтому корректировать дозу в зависимости от пола больного не рекомендуется.

Нарушение функции почек

В перекрёстном популяционном анализе у больных с показателями клиренса креатинина, варьирующими в диапазоне от 33 до 287 мл/мин, было показано, что клинически значимая взаимосвязь между значением клиренса креатинина, определённым до введения офатумумаба, и фармакокинетикой последнего отсутствовала. Как-либо корректировать дозу препарата для больных с почечной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина >30 мл/мин) не рекомендуется. Для больных с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) данные по фармакокинетике офатумумаба отсутствуют.

Нарушение функции печени

Данные по фармакокинетике препарата у больных с нарушением функции печени отсутствуют. Тем не менее, поскольку офатумумаб, как и все прочие молекулы IgG1, катаболизируется с помощью самых обычных протеолитических ферментов, распространённость которых отнюдь не ограничена тканями печени, нарушения функции печени вряд ли могут оказать какое-либо влияние на скорость удаления офатумумаба из организма.

Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза при неэффективности ранее проводимой терапии с включением флударабина и/или алемтузумаба.

• Повышенная чувствительность к офатумумабу;
• тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 18 лет.

• Гепатит B в анамнезе;
• нарушение функции лёгких и заболевания сердца в анамнезе.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения офатумумаба при беременности не проведено.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение офатумумаба у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения офатумумаба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли офатумумаб в грудное молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутривенно, в виде инфузий.

Офатумумаб необходимо вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций, инфузию офатумумаба стоит проводить в условиях немедленной доступности аппаратуры и медикаментов, необходимых для оказания экстренной помощи в таких ситуациях.

Рекомендованная доза составляет 300 мг офатумумаба для первого введения и 2 000 мг офатумумаба — для всех последующих введений. Схема введения предусматривает 8 последовательных еженедельных введений, а 4–5 недель спустя — 4 последовательных ежемесячных (то есть через каждые 4 недели) введения. Скорость инфузии зависит от номера введения и клинической ситуации.

За 0,5–2 часа до введения офатумумаба проводят премедикацию по специальной схеме.

Со стороны системы кроветворения

Очень часто — нейтропения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; нечасто — агранулоцитоз, коагулопатия, лимфопения, аплазия эритроцитарного ростка.

Со стороны иммунной системы

Часто — гиперчувствительность; нечасто — анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной систем

Часто — боли в гортанно-глоточной области, одышка, кашель, бронхоспазм, дискомфорт в области грудной клетки, заложенность носа, гипоксия.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота, непроходимость тонкого отдела кишечника, диарея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Очень часто — сыпь; часто — зуд, крапивница, приливы.

Вторичные инфекции

Очень часто — бронхит, пневмония; часто — сепсис, септический шок, инфекция, вызванная вирусом Varicella zoster, инфекции мочевыводящих путей; неизвестно — прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, гепатит B.

Общие реакции

Часто — усталость, озноб, гипергидроз, синдром выброса цитокинов, гипертермия, боли в спине.

Прочие

Нечасто — синдром лизиса опухоли.

Результаты клинических испытаний не содержат каких-либо данных о случаях передозировки офатумумаба.

Каких-либо исследований лекарственных взаимодействий между офатумумабом и другими препаратами не проводилось.

При совместном применении офатумумаба с препаратами, обладающими иммуносупрессивной активностью, возможно увеличение риска развития инфекционных заболеваний.

Реакции на введение

При использовании офатумумаба могут наблюдаться реакции на введение, требующие временного прекращения лечения или же его отмены. Ослабить реакции на введение может премедикация, однако даже в этом случае реакции могут развиваться, в основном, во время первого введения. Реакции на введение могут включать: анафилактические реакции, нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, озноб, кашель, синдром выброса цитокинов, диарею, одышку, усталость, «приливы», повышение или снижение артериального давления, тошноту, боль, повышение температуры, сыпь и крапивницу. Случаи развития серьёзных реакций на введение офатумумаба, включая синдром выброса цитокинов, были описаны даже при использовании премедикации. В случае развития серьёзных реакций на введение следует немедленно приостановить введение препарата и провести симптоматическое лечение. Чаще всего реакции на введение развиваются в день первого введения, а при последующих введениях их выраженность уменьшается. У больных с нарушением функции лёгких в анамнезе может быть повышен риск развития осложнений со стороны дыхательной системы, обусловленных развитием серьёзных реакций на введение, поэтому во время введения офатумумаба за функцией дыхания необходимо тщательно следить.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

У больных с ХЛЛ при введении офатумумаба может развиваться СЛО. Лечебные мероприятия при СЛО включают коррекцию электролитного баланса, контроль функции почек, поддержание водного баланса и симптоматическое лечение.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

У больных с ХЛЛ, получающих лечение цитотоксическими препаратами, может развиваться ПМОЛЭП, в том числе приводящая к летальному исходу. Диагноз ПМОЛЭП следует исключать у всех больных, которые сообщают о развитии у них неврологической симптоматики или об изменении характера неврологических симптомов, существовавших ранее. При подозрении на ПМОЛЭП лечение офатумумабом следует прекратить и обратиться за консультацией к неврологу.

Вакцинация

Безопасность вакцинации живыми ослабленными или инактивированными вакцинами и способность к развитию первичного или вторичного иммунного ответа на них во время лечения офатумумабом не исследовались. Поскольку количественное содержание B-клеток снижается, ответ на вакцинацию может быть ослаблен. Перед вакцинацией больных, проходящих курс лечения офатумумабом, необходимо оценить соотношение рисков и пользы вакцинации для этих больных. В связи с наличием риска развития инфекции следует избегать введения живых ослабленных вакцин на протяжении или по окончании терапии офатумумабом до нормализации количества В-лимфоцитов.

Гепатит B

У больных, получающих офатумумаб, вследствие иммуносупрессивного эффекта терапии имеется повышенный риск инфицирования вирусом гепатита B (HBV) и его реактивации, которые могут, в том числе приводить к летальному исходу. Перед началом лечения офатумумабом следует выявить больных с высоким риском развития заболевания, вызванного HBV. У носителей HBV во время лечения офатутумабом и в течение 6 — 12 месяцев после его окончания необходимо тщательно следить за лабораторными и клиническими признаками развития активной инфекции HBV. Лечение офатумумабом тех больных, у которых развивается вирусный гепатит, следует прекратить и провести им соответствующую противовирусную терапию. Данных, касающихся безопасности применения офатумумаба у больных с активным гепатитом, недостаточно для того, чтобы сделать определённый вывод.

Сердечно-сосудистые заболевания

За состоянием больных с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно следить. Если у больных развиваются серьёзные или угрожающие жизни нарушения ритма сердца, лечение офатумумабом следует прекратить.

Непроходимость кишечника

У больных, получавших лечение анти-CD20 моноклональными антителами, в частности офатумумабом, иногда отмечалось развитие непроходимости кишечника.

Больных с жалобами на боли в животе, в особенности развивающимися в начале курса лечения офатумумабом, необходимо обследовать и назначить им соответствующую терапию.

Лабораторное обследование

Поскольку офатумумаб связывается со всеми CD20-положительными лимфоцитами (как опухолевыми, так и нормальными), во время лечения офатумумабом необходимо через регулярные промежутки времени проводить контроль гемограммы; если у больных развивается цитопения, исследование следует делать чаще. При развитии цитопении необходимо проводить соответствующую терапию.

Исследований влияния офатумумаба на способность управлять автомобилем или работать на автоматическом оборудовании не проводилось. Исходя из фармакологии офатумумаба, оснований подозревать неблагоприятное действие препарата на эти виды активности нет. При рассмотрении возможности больного выполнять действия, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, следует принимать во внимание его клиническое состояние и профиль нежелательных реакций офатумумаба.

• АТХ

  L01XC10, L04AA52, L01FA02, L04AG12

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Код МКБ 10

  C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоэ

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)