Окрелизумаб

Механизм действия

Окрелизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, селективно воздействующее на B-клетки, экспрессирующие CD20.

CD20 представляет собой поверхностный антиген, расположенный на пре-B-клетках, зрелых B-клетках и B-клетках памяти. CD20 не экспрессируется на стволовых лимфоидных клетках и плазматических клетках.

Точный механизм, посредством которого достигается терапевтический клинический эффект окрелизумаба при рассеянном склерозе (PC), полностью не установлен. Предполагается, что данный механизм включает процесс иммуномодуляции путём уменьшения количества и подавления функции B-клеток, экспрессирующих CD20. После связывания на поверхности B-клеток, экспрессирующих CD20, окрелизумаб селективно уменьшает их количество посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности, комплементзависимой цитотоксичности и апоптоза. Способность к восстановлению B-клеток и существующий гуморальный иммунитет сохраняются. Кроме того, окрелизумаб не влияет на врождённый иммунитет и общее количество T-клеток.

Фармакодинамические эффекты

К 14 дню терапии препаратом наблюдалось быстрое истощение пула CD19+ B-клеток в крови, которое сохранялось в течение всего периода лечения и являлось ожидаемым фармакологическим эффектом. Для подсчёта количества B-клеток используется именно CD19, так как окрелизумаб препятствует распознаванию CD20 при проведении анализа (см. подраздел «Механизм действия» выше).

В периодах между введениями препарата наблюдалось восстановление пула B-клеток (до исходного значения или выше нижней границы нормы (НГН)), как минимум, однажды приблизительно у 5 % пациентов.

Степень и длительность истощения пула B-клеток в исследованиях при первичнопрогрессирующем рассеянном склерозе (ПИРС) и рецидивирующих формах рассеянного склероза были сходными.

По результатам наиболее длительного периода наблюдения с момента последней инфузии препарата (исследование II фазы, N=51) медиана периода восстановления пула B-клеток (возвращения НГН или к исходному значению, если оно меньше НГН) составила 72 недели (27–175 недель). У 90 % пациентов пул B-клеток восстановился до значений

НГН или исходного значения приблизительно через два с половиной года после последней инфузии препарата.

Клинические исследования при рецидивирующих формах рассеянного склероза

Профиль эффективности и безопасности препарата оценивали у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (согласно диагностическим критериям МакДональда 2010) в двух рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях с идентичным дизайном, с двойной имитацией и с использованием активного препарата сравнения (интерферон бета-1а).

Окрелизумаб в дозе 600 мг каждые 24 недели по сравнению с терапией интерфероном бета-1а в дозе 44 мкг подкожно 3 раза в неделю значимо снижал среднегодовую частоту рецидивов (показатели среднегодовой частоты рецидивов составили 0,155–0,156 и 0,290–0,292, соответственно), а также долю пациентов с прогрессированием инвалидизации через 12 недель после начала терапии (9,8 % и 15,2 %, соответственно).

Клинические исследования при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе (ППРС)

Профиль эффективности и безопасности препарата оценивали в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования при участии пациентов с первично-прогрессирующим PC. Результаты данного исследования показали, что окрелизумаб в дозе 600 мг каждые 6 месяцев значимо замедляет прогрессирование заболевания и снижает ухудшение показателей скорости ходьбы в сравнении с плацебо.

Иммуногенность

У пациентов, участвующих в исследованиях рассеянного склероза (PC), проводили тестирование на наличие антитерапевтических антител (ATT) в нескольких временных точках (перед первым введением и каждые 6 месяцев в течение всего исследования). Из 1311 пациентов, получавших лечение окрелизумабом, положительный результат анализа на ATT отмечался у 12 пациентов (~1 %), из которых у 2 пациентов положительный результат анализа отмечался на нейтрализующие антитела. Оценить влияние возникших во время лечения ATT на профиль безопасности и эффективности терапии не представляется возможным из-за низкой частоты встречаемости ATT к препарату.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности использованных методов анализа. Кроме того, на фактическую частоту встречаемости положительных результатов при использованном методе анализа могут влиять несколько факторов, включая обращение с образцом, время забора образцов, лекарственное взаимодействие, приём сопутствующих препаратов и основное заболевание. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к препарату и частоты встречаемости антител к другим препаратам может быть некорректным.

Влияние на фертильность

Окрелизумаб не оказывал влияния на репродуктивную систему самцов и эстральный цикл самок яванских макак.

Пациенты с рецидивирующими формами рассеянного склероза получали препарат в дозе 600 мг каждые 6 месяцев (первая доза вводилась в виде двух отдельных внутривенных инфузий: 300 мг препарата, затем через 2 недели ещё 300 мг препарата, а последующие дозы вводились в виде однократной внутривенной инфузии 600 мг препарата).

Пациенты с ППРС получали препарат в дозе 600 мг (первая и все последующие дозы вводились в виде двух отдельных внутривенных инфузий: 300 мг препарата, затем через 2 недели ещё 300 мг препарата).

Фармакокинетические свойства окрелизумаба в исследованиях при рассеянном склерозе описаны с помощью двухкамерной модели с зависимым от времени клиренсом и с использованием фармакокинетических параметров, характерных для моноклонального антитела класса IgGl. Суммарные значения AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») в течение 24-недельных интервалов дозирования были идентичными при двукратном введении (300 мг, затем через 2 недели ещё 300 мг) и при однократном введении (600 мг) препарата. Значение AUC за период дозирования (AUC_t) после 4-го введения окрелизумаба в дозе 600 мг составило 3 510 мкг/мл×сут. Средняя максимальная концентрация (C_max) составляла 212 мкг/мл при рецидивирующих формах рассеянного склероза (инфузия 600 мг) и 141 мкг/мл при ППРС (две отдельные внутривенные инфузии по 300 мг с 2-х недельным интервалом).

Абсорбция

Окрелизумаб вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались.

Распределение

Рассчитанное значение центрального объёма распределения составило 2,78 л. Рассчитанные значения периферического объёма распределения и межкамерного клиренса составили 2,68 л и 0,294 л/сут, соответственно.

Биотрансформация

Отдельных исследований метаболизма окрелизумаба не проводилось. Как и другие антитела, окрелизумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Элиминация

Рассчитанный показатель постоянного клиренса составил 0,17 л/сут. Первоначальный зависимый от времени клиренс составил 0,0489 л/сут с дальнейшим уменьшением при периоде полувыведения 33 недели. Терминальный период полувыведения составил 26 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

Исследований фармакокинетики окрелизумаба у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не проводилось.

Пациенты пожилого возраста

Исследований фармакокинетики окрелизумаба у пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось.

Пациенты с нарушением функции почек

Отдельных исследований фармакокинетики не проводилось. Пациенты с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина >45 мл/мин) были включены в программу клинических исследований. Изменений фармакокинетических параметров окрелизумаба у таких пациентов не наблюдалось.

Пациенты с нарушением функции печени

Отдельных исследований фармакокинетики не проводилось. Пациенты с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести были включены в клинические исследования. Изменений фармакокинетических параметров окрелизумаба у таких пациентов не наблюдалось.

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза или с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом.

Повышенная чувствительность к окрелизумабу; активный гепатит B; беременность; лактация; детский возраст до 18 лет.

Застойная сердечная недостаточность (класс III и IV по классификации Нью-Йоркской Ассоциации по изучению заболеваний сердца); иммунизация живыми и живыми ослабленными вирусными вакцинами; возраст пациентов старше 65 лет; нарушение функции почек средней и тяжёлой степени тяжести.

При применении препарата может быть повышен риск малигнизации, включая риск развития рака молочной железы.

Контрацепция

Женщины с сохранной репродуктивной функцией должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения окрелизумабом и в течение 6 месяцев после последней инфузии препарата.

Беременность

Окрелизумаб предположительно проникает через плацентарный барьер, так как относится к иммуноглобулинам подтипа G1.

Не следует применять окрелизумаб во время беременности.

Изменение числа B-клеток у новорождённых, матери которых получали окрелизумаб, не изучалось в клинических исследованиях. Данные контролируемых исследований окрелизумаба с участием беременных женщин отсутствуют.

У некоторых новорождённых, матери которых получали другие антитела к CD20 во время беременности, наблюдались временное истощение пула периферических B-клеток и лимфоцитопения.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли окрелизумаб с грудным молоком и оказывает ли влияние на его выработку. Потенциальный вред для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, не установлен.

Окрелизумаб проникает в молоко животных.

Не рекомендуется грудное вскармливание во время терапии препаратом, поскольку человеческий IgG проникает в грудное молоко, а возможность всасывания окрелизумаба и последующего истощения пула В-клеток неизвестна.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

Побочные реакции у взрослых пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом с частотой не менее 5 % для окрелизумаба и выше, чем в группе плацебо: инфекции верхних дыхательных путей, инфузионные реакции, инфекции кожи, инфекции нижних дыхательных путей, кашель, понос, периферические отёки, герпетические инфекции.

Ожидается, что совместное использование окрелизумаба с другими иммуномодулирующими средствами или иммунодепрессантами, включая иммунодепрессантные дозы кортикостероидов, повысит риск развития иммуносупрессии.

При переходе с терапии препаратами с пролонгированными иммунными эффектами, такими как даклизумаб, финголимод, натализумаб, терифлуномид или митоксантрон, необходимо учитывать продолжительность и механизм действия этих препаратов из-за возможных аддитивных иммунодепрессивных эффектов.

Инфузионные реакции

Окрелизумаб может вызывать инфузионные реакции, которые могут включать в себя зуд, сыпь, крапивницу, эритему, бронхоспазм, раздражение горла, орофарингеальную боль, одышку, отёк глотки или гортани, покраснение, гипотонию, лихорадку, усталость, головную боль, головокружение, тошноту и тахикардию. В клинических испытаниях частота инфузионных реакций у составляла 34–40 %, с самой высокой частотой при первой инфузии. Фатальных инфузионных реакций не наблюдалось, но у 0,3 % пациентов, получавших окрелизумаб, отмечались серьёзные инфузионные реакции, некоторые из которых потребовали госпитализации.

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов во время инфузии и в течение как минимум одного часа после завершения инфузии. Информировать пациентов, что инфузионные реакции могут произойти в течение до 24 часов после инфузии.

Инфекции

Окрелизумаб увеличивает риск развития инфекций верхних и нижних дыхательных путей, кожных инфекций и герпетических инфекций. Необходимо откладывать введение препарата у пациентов с активной инфекцией, до её разрешения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия — это оппортунистическая вирусная инфекция головного мозга, вызванная вирусом Джона Каннингема (JC), который обычно встречается только у пациентов с ослабленным иммунитетом и обычно приводит к смерти или тяжёлой инвалидности. Хотя в клинических испытаниях окрелизумаба не было выявлено случаев ПМЛ, инфицирование вирусом JC наблюдалось у пациентов, получавших другие анти-CD20-антитела и другие виды терапии рассеянного склероза, и было ассоциировано с некоторыми факторами риска (ослабленный иммунитет, терапия иммунодепрессантами). Типичные симптомы ПМЛ прогрессируют в течение нескольких дней или недель и включают в себя прогрессирующую слабость одной стороны тела или неповоротливость конечностей, нарушение зрения, нарушения мышления, памяти и ориентации, ведущие к путанице и изменению личности.

Реактивация вируса гепатита B (HBV)

Не было сообщений о реактивации гепатита B у пациентов с рассеянным склерозом, получавших окрелизумаб. Однако фульминантный гепатит, печёночная недостаточность и смерть, вызванные реактивацией HBV, наблюдались у пациентов, получавших другие анти-CD20-антитела. Не рекомендуется использовать окрелизумаб у пациентов с активным HBV, подтвержденным положительными результатами тестов HBsAg и анти-HB.

Вакцинация

Вакцинация может быть произведена не менее чем за 6 недель до начала терапии окрелизумабом.

Безопасность иммунизации живыми или живыми аттенуированными вакцинами после терапии окрелизумабом не изучалась, вакцинация живыми аттенуированными или живыми вакцинами не рекомендуется во время лечения окрелизумабом.

Малигнизация

В контролируемых исследованиях злокачественные опухоли, включая рак молочной железы, чаще встречались у пациентов, принимавших окрелизумаб. Рак молочной железы наблюдался у 6 из 781 женщин, получавших окрелизумаб, и ни у одной из 668 женщин, получавших интерферон бета-1a или плацебо. Пациенты должны следовать стандартным рекомендациям по скринингу рака молочной железы.

Влияние препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.

• АТХ

  L04AA36, L04AG08

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Код МКБ 10

  G35 Рассеянный склероз