Оланзапин

Оланзапин — антипсихотическое средство (нейролептик). Обладает сродством с серотониновым (5-HT_2A/C, 5HT₃, 5HT₆), дофаминовым (D₁, D₂, D₃, D₄, D₅), мускариновым (M_1–5), адренергическим (α₁) и гистаминовым (H₁) рецепторам.

In vitro выявлен антагонизм к 5HT, дофаминовым и холинергическим рецепторам. Обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5HT₂ рецепторов, в сравнении с дофаминовыми D₂ рецепторами.

Селективно снижает возбудимость мезолимбических (A₁₀) дофаминергических нейронов, оказывает незначительное действие на стриатные (A₉) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Снижает условный защитный рефлекс в более низких дозах, чем дозы вызывающие каталепсию. Усиливает противотревожный эффект при проведении <анксиолитического> теста. Достоверно снижает продуктивную (в том числе бред, галлюцинации) и негативную симптоматику.

Абсорбция

Оланзапин обладает высокой абсорбцией, не зависящей от приёма пищи. Биодоступность уменьшается на 40 % вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 5–8 часов. Равновесная концентрация достигается через 1 неделю ежедневного приёма и вдвое превышает плазменную концентрацию после однократного приёма. В исследованиях с разными дозами в диапазоне от 1 мг до 20 мг показано, что концентрации оланзапина в плазме изменяются линейно и пропорционально дозе.

Распределение

Связывание с белками плазмы — 93 % (преимущественно с альбумином и α₁-кислым гликопротеином). Проходит через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический. Объём распределения — около 1 000 л.

Биотрансформация

Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является l0-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома P450 участвуют в образовании N-дезметил- и 2- гидроксиметилметаболитов оланзапина. Оба метаболита в исследованиях на животных обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным веществом-оланзапином, обладающим способностью проникать через гистогематические барьеры, в том числе гематоэнцефалический барьер. Активность изофермента CYP2D6 цитохрома P450 не влияет на уровень метаболизма оланзапина.

Выведение

Период полувыведения (T_½) зависит от возраста и составляет у пациентов старше 65 лет 49–55 часов, моложе 65 лет — 29–39 часов. Плазменный клиренс составляет 12–47 л/ч (в среднем 25 л/ч) и уменьшается в 1,5 раза у людей старше 65 лет (в сравнении с молодыми), на 30 % у женщин (в сравнении с мужчинами), на 40 % у некурящих (в сравнении с курящими) и при нарушении функции печени. Выводится почками (57 %, в неизменном виде — 7 %) и кишечником (30 %). Не выводится при диализе (из-за большого объёма распределения и высокой степени связывания с белками плазмы).

• Шизофрения у взрослых (обострение, поддерживающая и длительная противорецидивная терапия), психотические расстройства с продуктивной (в том числе бред, галлюцинации, автоматизмы) и/или негативной (эмоциональная уплощённость, снижение социальной активности, обеднение речи) симптоматикой и сопутствующими аффективными расстройствами.
• Биполярное аффективное расстройство у взрослых (монотерапия или в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой): острые маниакальные или смешанные эпизоды с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз.
• Рецидив биполярного расстройства (при эффективности препарата при лечении маниакальной фазы).
• Депрессивные состояния, связанные с биполярным расстройством (в комбинации с флуоксетином).

• Повышенная чувствительность к оланзапину;
• установленный риск возникновения закрытоугольной глаукомы;
• закрытоугольная глаукома;
• детский возраст до 18 лет;
• кормление грудью.

• Почечная недостаточность;
• печёночная недостаточность;
• гиперплазия предстательной железы;
• паралитическая кишечная непроходимость;
• эпилепсия;
• судорожный синдром в анамнезе;
• лейкопения и/или нейтропения различного генеза;
• миелосупрессия различного генеза, в том числе миелопролиферативные заболевания;
• гиперэозинофильный синдром;
• кардиоваскулярные и цереброваскулярные заболевания или другие состояния, предрасполагающие к артериальной гипотензии;
• врождённое увеличение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) (увеличение корригированного интервала QT (QTc) на ЭКГ), или при наличии условий, потенциально способных вызвать увеличение интервала QT (например, одновременное назначение препаратов, удлиняющих интервал QT, застойная сердечная недостаточность, гипокалиемия, гипомагниемия);
• пожилой возраст;
• одновременный приём других лекарственных препаратов центрального действия;
• иммобилизация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения оланзапина при беременности не проведено.

В исследованиях на крысах было установлено, что оланзапин не оказывает канцерогенного и тератогенного действия и не обладает мутагенными свойствами. Однако было установлено, что оланзапин вызывает задержку развития плода. Временно снижает фертильность у половозрелых особей. Потенциальный риск для людей неизвестен.

В период лечения оланзапином пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

У новорождённых детей, матери которых принимали в III триместре беременности антипсихотические препараты, существует риск развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома «отмены» различной степени тяжести и продолжительности. Имеются единичные сообщения о треморе, артериальной гипертонии, летаргии и сонливости у детей, рождённых от матерей, принимавших оланзапин в III триместре беременности. Такие дети после рождения должны находиться под наблюдением врача.

Если оланзапин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение оланзапина у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ломефлоксацина в период грудного вскармливания не проведено.

В исследованиях было выявлено, что оланзапин выделяется в грудное молоко. Средняя дозировка (мг/кг), получаемая ребёнком при достижении равновесной концентрации у матери, составляла 1,8 % дозы оланзапина матери (мг/кг).

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

При шизофрении и сходных психотических расстройствах рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг/сут, однократно. Оланзапин можно принимать независимо от приёма пищи. Терапевтические дозы колеблются в диапазоне 5–20 мг/сут. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния больного. Увеличение дозы свыше стандартной, составляющей 10 мг/сут, рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента.

При острой мании рекомендуемая начальная доза препарата составляет 15 мг/сут, однократно. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне 5–20 мг/сут.

Пациентам пожилого возраста, а также при тяжёлой почечной недостаточности или недостаточности функции печени средней степени тяжести препарат назначают в начальной дозе 5 мг/сут.

Уменьшение начальной дозы рекомендуется для пациентов с комбинацией факторов (больные женского пола, старческого возраста, некурящие), при которых возможно замедление метаболизма оланзапина.

Побочные эффекты сгруппированы по системам и органам в соответствии со словарём MedDRA и классификацией частоты развития нежелательных реакций ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1 000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

В клинических исследованиях очень часто наблюдались сонливость и повышение массы тела; в 34 % — гиперпролактинемия (слабо выраженная и транзиторная). Клинические проявления гиперпролактинемии отмечались редко.

Часто — головокружение, астения, акатизия, повышение аппетита, периферические отёки, ортостатическая гипотензия, сухость слизистой оболочки полости рта, запор; редко — транзиторное, асимптоматическое повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT). В единичных случаях повышение глюкозы в плазме крови более 200 мг/дл (подозрение на сахарный диабет), 160–200 мг/дл (подозрение на гипергликемию) у больных с исходной концентрацией глюкозы менее 140 мг/дл.

Наблюдались случаи повышения триглицеридов (на 20 мг/дл от исходного), холестерина (на 0,4 мг/дл от исходного), асимптоматическая эозинофилия (единичные случаи).

У пациентов с психозом на фоне деменции: очень часто — нарушение походки и падения; часто — недержание мочи и пневмония.

У пациентов с психозом, индуцированным приёмом агониста дофамина при болезни Паркинсона: очень часто — усиление симптомов паркинсонизма и галлюцинации.

У больных с биполярной манией (получающих препарат в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой): очень часто — повышение массы тела, сухость слизистой оболочки полости рта, повышение аппетита, тремор; часто — расстройство речи.

Ниже перечислены побочные эффекты, наблюдаемые в клинических исследованиях и при постмаркетинговом опыте применения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — ортостатическая гипотензия; нечасто — брадикардия; очень редко — венозная тромбоэмболия.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — запор, сухость слизистой оболочки полости рта, повышение аппетита; редко — гепатит; очень редко — панкреатит, желтуха.

Со стороны обмена веществ

Часто — периферические отёки; очень редко — диабетическая кома, диабетический кетоацидоз, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Очень редко — рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы

Очень часто — сонливость; часто — акатизия, головокружение, астения; редко — судороги.

Со стороны кожных покровов

Редко — сыпь.

Со стороны мочеполовой системы

Очень редко — приапизм.

Со стороны органов кроветворения

Часто — эозинофилия, редко — лейкопения, очень редко — тромбоцитопения.

Лабораторные показатели

Очень часто — гиперпролактинемия; часто — повышение активности АЛТ, АСТ, гипергликемия; очень редко — гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ).

Прочие

Очень часто — повышение массы тела, нечасто — светочувствительность, очень редко — аллергические реакции, синдром «отмены».

Симптомы

Очень частыми (>10 %) при передозировке оланзапином являются: тахикардия, возбуждение/агрессивность, нарушение речи, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы); менее чем в 2 % случаев возникают: делирий, конвульсии, кома, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирация, повышение или снижение артериального давления, сердечные аритмии; в очень редких случаях сердечно-лёгочная недостаточность. Минимальная доза оланзапина при острой передозировке с летальным исходом — 450 мг, зарегистрирована максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) — 2 г.

Лечение

Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцировать рвоту. Симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и мониторинг жизненно важных функций организма, включая лечение артериальной гипотензии, аритмий, нарушения кровообращения и поддержание дыхательной функции, промывание желудка, приём активированного угля (снижает биодоступность оланзапина до 50–60 %). Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами β-адренорецепторов, так как эти лекарственные средства может усугублять артериальную гипотензию. Пациент должен находиться под непрерывным медицинским наблюдением до полного выздоровления.

Индукторы или ингибиторы изофермента CYP1A2 могут изменять метаболизм оланзапина.

Клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и при одновременном применении карбамазепин (увеличивается активность CYP1A2).

Этанол не влиял на фармакокинетику Оланзапина в равновесном состоянии, однако, приём этанола совместно с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина (седативного действия).

Активированный уголь снижает биодоступность оланзапина до 50–60 %.

Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) повышает C_max оланзапина на 16 % и снижает клиренса на 16 %, что не имеет клинического значения (коррекции дозы оланзапина не требуется).

Флувоксамин (ингибитор CYP1А2) снижая клиренс оланзапина, повышает C_max оланзапина у некурящих женщин на 54 % и на 77 % — у курящих мужчин, AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») — на 52 % и 108 % соответственно (необходимо снижение дозы оланзапина).

Оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроевой кислоты (основной путь метаболизма). Вальпроевая кислота незначительно влияет на метаболизм оланзапина. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроевой кислотой маловероятно.

При лечении нейролептиками (в том числе оланзапином) может развиться злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса, вегетативные нарушения, в том числе нестабильный пульс или артериальное давление, тахикардия, сердечные аритмии, повышенное потоотделение; повышение активности КФК, миоглобинурия в результате рабдомиолиза, острая почечная недостаточность).

При выявлении клинических проявлений злокачественного нейролептического синдрома (в том числе гипертермии без других симптомов) требуется отмена оланзапина.

При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина. Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены препарата.

При приёме оланзапина (в исследованиях) у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции отмечались церебро-васкулярные нарушения (инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы. Данные пациенты имели предшествующие факторы риска (церебро-васкулярные нарушения (в анамнезе), транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия, курение), а также сопутствующие заболевания и/или приём препарата, по времени связанные с церебро-васкулярными нарушениями. Оланзапин не рекомендуется для лечения пациентов с психозом на фоне деменции.

Особая предосторожность необходима при повышении активности АЛТ и/или АСТ у пациентов с печёночной недостаточностью или получающих лечение потенциально гепатотоксичными лекарственными препаратами. Требуется наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозы.

Отмечается более высокая распространённость сахарного диабета у пациентов с шизофренией. Очень редко отмечались случаи гипергликемии, развития сахарного диабета или обострения ранее существовавшего сахарного диабета, кетоацидоза и диабетической комы. Не установлена причинная взаимосвязь между антипсихотическими средствами и этими состояниями. Рекомендуется клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом или с факторами риска его развития.

Оланзапин следует применять с осторожностью у больных с эпилептическими припадками в анамнезе или при наличии факторов, снижающих порог судорожной готовности.

Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов со снижением числа лейкоцитов и/или нейтрофилов, с признаками угнетения или токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных препаратов (в анамнезе), с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радио- или химиотерапией (в анамнезе); с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием.

Применение оланзапина у больных с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом (в анамнезе) не сопровождалось рецидивами указанных нарушений.

Рекомендуется проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с гипертрофией предстательной железы с клиническими проявлениями, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой.

Оланзапин проявляет антагонизм в отношении дофамина и, теоретически, может подавлять действие леводопы и агонистов дофамина.

Следует соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия и этанолом.

В период лечения оланзапином необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N05AH03

• Фармакологическая группа

  Нейролептики

• Коды МКБ 10

  F20 Шизофрения

  F21 Шизотипическое расстройство

  F22 Хронические бредовые расстройства

  F23 Острые и преходящие психотические расстройства

  F25 Шизоаффективные расстройства

  F29 Hеорганический психоз неуточнённый

  F30 Маниакальный эпизод

  F31 Биполярное аффективное расстройство

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)