Оларатумаб

Оларатумаб — антагонист рецептора α-типа тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-α), экспрессируемого опухолевыми и стромальными клетками.

Оларатумаб представляет собой таргетное рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, относящееся к классу иммуноглобулинов IgGl, которое специфически связывается с PDGFR-α и блокирует его связывание с лигандами PDGF-AA, PDGF-BB и PDGF-CC. В результате, в исследованиях in vitro оларатумаб ингибирует активацию сигнального пути PDGFR-α в опухолевых и стромальных клетках.

Также было установлено, что in vivo оларатумаб предотвращает PDGFR-α опосредуемые сигнальные процессы в опухолевых клетках и ингибирует рост опухолей.

Иммуногенность

Как и все белковые препараты, оларатумаб потенциально обладает иммуногенностью. В ходе клинических исследований была установлена низкая частота образования как антител к препарату, так и нейтрализующих антител.

Всасывание

Оларатумаб предназначен только для внутривенных инфузий.

Распределение

По результатам популяционного анализа фармакокинетики средний объём распределения оларатумаба в равновесном состоянии составляет 7,7 л (коэффициент вариации CV = 16 %).

Выведение

По результатам популяционного анализа фармакокинетики средний клиренс оларатумаба составляет 0,56 л/сутки (CV = 33 %), а средний период полувыведения (T_½) — около 11 дней.

Особые группы пациентов

По результатам популяционного анализа фармакокинетики возраст, пол и расовая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику оларатумаба.

Клиренс и объём распределения имеют положительную корреляцию с массой тела.

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследования по оценке влияния почечной недостаточности на фармакокинетику оларатумаба не проводились.

По результатам популяционного анализа фармакокинетики не наблюдалось клинически значимого отличия клиренса оларатумаба у пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 60–89 мл/мин), умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–59 мл/мин) и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин).

Данные относительно применения оларатумаба у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) отсутствуют.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Исследования по оценке влияния печёночной недостаточности на фармакокинетику оларатумаба не проводились. По результатам популяционного анализа фармакокинетики не наблюдалось клинически значимого отличия клиренса оларатумаба у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (общий билирубин ниже верхней границы нормы (ВГН) и активность аспартатаминотрансферазы (ACT) выше ВГН или общий билирубин в 1,0–1,5 раза выше ВГН при любой активности ACT), умеренной степенью печёночной недостаточности (общий билирубин в 1,5–3,0 раза выше ВГН) и у пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACT ≤ ВГН). Данные относительно применения оларатумаба у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (общий билирубин более чем в 3,0 раза выше ВГН при любой активности ACT) отсутствуют.

В сочетании с доксорубицином у взрослых пациентов с гистологическим вариантом прогрессирующей саркомы мягких тканей, которым им не показаны антрациклины, и которая не поддаётся лечению лучевой терапии или хирургическому вмешательству.

• Повышенная чувствительность к оларатумабу;
• почечная и печёночная недостаточность тяжёлой степени тяжести;
• беременность;
• лактация.
• детский возраст до 18 лет.

Применение при беременности

Данные о применении оларатумаба у беременных женщин отсутствуют. В исследовании токсического эффекта антител к мышиному PDGFR-α на репродуктивную функцию и развитие плода у мышей наблюдались пороки развития плода и костные альтерации.

Ввиду механизма действия предполагается потенциальный вред оларатумаба для плода. Применение оларатумаба не рекомендовано во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.

Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать наступления беременности во время терапии оларатумабом. Пациенток следует информировать о потенциальном риске для беременности и плода. Женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время терапии и на протяжении минимум 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Информация относительно проникновения оларатумаба в грудное молоко отсутствует. Так как человеческий IgG проникает в грудное молоко, грудное вскармливание во время терапии оларатумабом и в течение как минимум 3 месяцев после введения последней дозы не рекомендуется.

Фертильность

Данные о влиянии оларатумаба на фертильность человека отсутствуют.

Рекомендуемая доза оларатумаба составляет 15 мг/кг веса, путём внутривенной инфузии в течение 60 минут в 1 и 8 дни 21-дневного цикла до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Первые 8 циклов оларатумаба проводятся в сочетании с доксорубицином.

Наиболее серьёзными (≥3 степени) нежелательными реакциями, наблюдаемыми в ходе клинического исследования 2-й фазы с применением оларатумаба в комбинации с доксорубицином, были нейтропения (54,7 % пациентов) и костно-мышечная боль (7,8 % пациентов).

Наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота, костно-мышечная боль, нейтропения и воспаление слизистой оболочки ротовой полости.

Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к прекращению терапии, были отмечены у 3 (4,7 %) пациентов. Среди них наиболее частыми были инфузионные реакции (у 3,1 % пациентов) и воспаление слизистой оболочки ротовой полости (у 1,6 % пациентов).

Известные токсические эффекты доксорубицина, наблюдаемые при комбинированной терапии оларатумабом и доксорубицином, включали повышенную утомляемость, анемию, тромбоцитопению и алопецию.

Для получения детальной информации о нежелательных явлениях, связанных с применением доксорубицина, рекомендуется обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.

В соответствии с классификацией Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA) нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинического исследования 2- й фазы у пациентов, получавших терапию оларатумабом в комбинации с доксорубицином, представлены ниже по системам органов и частоте развития:

Очень частые (≥1/10);

Частые (от ≥1/100 до <1/10);

Нечастые (от ≥1/1000 до <1/100);

Редкие (от ≥1/10000 до <1/1000);

Очень редкие (<1/10000).

Нежелательные реакции в подгруппах по системам органов представлены в порядке снижения их серьезности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лимфопения;

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль;

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, воспаление слизистой оболочки ротовой полости, тошнота, рвота;

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — костно-мышечная боль, включая артралгию, боли в спине, боли в костях, боли в боковой и подвздошной области живота, боли в паху, костно-мышечную боль в груди, другие виды костно-мышечной боли, миалгию, спазмы мышц, боли в шее, боли в конечностях;

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — инфузионные реакции.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции наблюдались у 12,5 % пациентов, и, в основном, проявлялись в виде озноба, лихорадки и одышки. Тяжёлые инфузионные реакции, включая летальный исход, отмечались у 3,1 % пациентов (см. раздел «Особые указания»), и в основном проявлялись в затруднении дыхания, потере сознания и гипотензии. Все тяжёлые инфузионные реакции наблюдались во время или сразу после первого введения оларатумаба.

Нейтропения

В клиническом исследовании 2-й фазы частота нейтропении в группе пациентов, получавших комбинированную терапию оларатумабом и доксорубицином, составила 59,4 % (все степени тяжести) и 54,7 % (3 степень тяжести). В группе пациентов, получавших монотерапию доксорубицином, частота составила 38,5 % (все степени тяжести) и 33,8 % (3 степень тяжести). Частота фебрильной нейтропении составляла 12,5 % в случае комбинированной терапии, и 13,8 % — в случае монотерапии доксорубицином.

Костно-мышечная боль

В клиническом исследовании 2-й фазы частота костно-мышечной боли в группе пациентов, получавших комбинированную терапию оларатумабом и доксорубицином, составляла 64,1 % (все степени тяжести) и 7,8 % (3 степень тяжести). В группе пациентов, получавших монотерапию доксорубицином, частота составляла 24,6 % (все степени тяжести) и 1,5 % (3 степень тяжести). У большинства пациентов боль была обусловлена онкологическим заболеванием, или метастазами, или предшествующими заболеваниями, или сопутствующими заболеваниями. Большинство явлений было зарегистрировано в время первых четырёх циклов терапии. Боль могла продолжаться от нескольких дней до 200 дней. У некоторых пациентов наблюдалась рецидивирующая боль. Боль не усиливалась с течением времени или при повторном появлении.

Кардиотоксичность

У двух групп пациентов, участвовавших в исследовании, не было выявлено клинически значимых различий в проявлении кардиотоксичности, связанной с применением доксорубицина. Частота сердечной аритмии была схожа: 15,6 % в экспериментальной группе (комбинированная терапия оларатумабом и доксорубицином) и 15,4 % в контрольной группе (монотерапия доксорубицином). Частота случаев дисфункции сердца, возникшей во время лечения, была сопоставимой: 7,8 % в экспериментальной группе и 6,2 % в контрольной группе.

Геморрагические явления

В исследовании 2-й фазы частота возникновения геморрагических явлений, связанных с применением любого из исследуемых препаратов, составляла 3,1 % в каждой группе пациентов. Все явления были 1–2 степени тяжести, и были обусловлены множественными факторами. В ходе программы клинической разработки оларатумаба сообщалось о трёх случаях токсичности ≥3 степени тяжести, включая один с летальным исходом.

Токсические явления у пациентов пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста отмечалась более высокая частота нежелательных реакций ≥3 степени тяжести, нежелательных реакций, приводящих к прекращению терапии, и случаев гематологической токсичности по сравнению с общей популяцией исследования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота прекращения терапии была сопоставима при обоих вариантах терапии для всех возрастных групп.

Случаев передозировки препарата в ходе клинических исследований не наблюдалось. Препарат вводили во время проведения исследования 1-й фазы в дозе до 20 мг/кг в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла, при этом максимально переносимая доза достигнута не была.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию. Антидоты неизвестны.

В исследовании лекарственных взаимодействий у пациентов, получавших оларатумаб и доксорубицин, какие-либо фармакокинетические взаимодействия выявлены не были.

Иные исследования взаимодействия оларатумаба с лекарственными препаратами, традиционно применяемыми для сопутствующего лечения онкологических пациентов, в том числе с саркомой мягких тканей (например, противорвотные препараты, анальгетики, противодиарейные средства, пероральные контрацептивы), не проводились.

Моноклональные антитела не метаболизируются с участием изоферментов системы цитохрома P450 или иных изоферментов, поэтому ожидается, что ингибирование или индуцирование упомянутых изоферментов посредством приёма сопутствующих лекарственных препаратов не оказывает влияние на фармакокинетику оларатумаба. И наоборот, оларатумаб не оказывает влияние на фармакокинетику сопутствующих препаратов.

Иммунизация живыми или живыми аттенуированными вакцинами у пациентов с ослабленным после химиотерапии иммунитетом (в том числе после терапии доксорубицином) может привести к развитию серьёзных или летальных инфекционных заболеваний. Следует избегать вакцинации у пациентов, получающих терапию оларатумабом в комбинации с доксорубицином.

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований оларатумаба сообщалось об инфузионных реакциях, включающих анафилактические реакции. Большинство реакций было зарегистрировано во время или после первой инфузии оларатумаба.

Симптомы инфузионных реакций включали гиперемию, затруднение дыхания, бронхоспазм или лихорадку/озноб, а в некоторых случаях тяжёлую гипотензию, анафилактический шок или остановку сердца. Тяжёлые инфузионные реакции могут возникать вне зависимости от премедикации.

Во время проведения инфузии необходимо следить за состоянием пациента для выявления признаков и симптомов инфузионных реакций, при этом необходимо обеспечить доступность реанимационной аппаратуры.

Рекомендуемые действия в случае развития инфузионных реакций 1 или 2 степени тяжести приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Пациентам, у которых ранее наблюдались инфузионные реакции 1 или 2 степени тяжести, рекомендуется проводить премедикацию с применением следующих лекарственных препаратов или их аналогов: дифенгидрамина гидрохлорид внутривенно, парацетамол и дексаметазон. При возникновении инфузионных реакций 3 или 4 степени тяжести терапию оларатумабом следует немедленно и полностью прекратить.

Нейтропения

Существует риск развития нейтропении у пациентов, получающих терапию оларатумабом в комбинации с доксорубицином. В 1-й и 8-й дни каждого цикла перед введением оларатумаба следует проверять число нейтрофилов. Во время терапии оларатумабом в комбинации с доксорубицином необходимо контролировать число нейтрофилов, а также проводить сопутствующую терапию (например, антибиотиками или гранулоцитарным колониестимулируюшим фактором, G-CSF) в соответствии со стандартами лечения. Коррекция дозы в случае нейтропении представлена в разделе «Способ применения и дозы».

Геморрагические явления

Существует риск развития геморрагических явлений у пациентов, получающих терапию оларатумабом в комбинации с доксорубицином. В 1-й и 8-й дни каждого цикла перед введением оларатумаба следует проверять число тромбоцитов. Необходимо контролировать показатели свёртываемости крови у пациентов, имеющих предрасположенность к кровотечениям (например, принимающих антикоагулянты). В исследовании оларатумаба в комбинации с липосомальным доксорубицином был зарегистрирован один случай летального исхода в результате внутричерепного кровотечения у пациента после падения во время терапии.

Пациенты, ранее получавшие антрациклиновые антибиотики

Риск развития кардиотоксичности возрастает при кумуляции дозы антрациклиновых антибиотиков, к которым относится доксорубицин.

Данные относительно применения комбинированной терапии оларатумабом и доксорубицином у пациентов, ранее получавших терапию антрациклиновыми антибиотиками (в том числе доксорубицином), отсутствуют.

Пациенты на бессолевой диете

Каждый флакон с 19 мл препарата содержит 22 мг натрия, каждый флакон с 50 мл препарата содержит 57 мг натрия. Пациентам на бессолевой диете следует принимать данную информацию к сведению.

Кардиотоксичность

Доксорубицин может вызывать кардиотоксичность. Риск токсичности возрастает при кумуляции дозы. Риск развития кардиотоксичности выше у пациентов, имеющих в анамнезе кардиомиопатию, ранее получавших лучевую терапию на область средостения или имеющих в анамнезе кардиологические заболевания.

С целью минимизации кардиотоксичности, связанной с доксорубицином, следует предусмотреть соответствующие меры кардиопротекции, такие как определение фракции выброса левого желудочка, например, методом эхокардиографии или равновесной изотопной вентрикулографии, мониторинг методом ЭКГ и/или применение кардиопротекторов для всех пациентов до начала и во время терапии.

Рекомендуется обратиться к инструкции по медицинскому применению доксорубицина с целью получения рекомендаций по мониторингу сердечной функции.

В клиническом исследовании 2-й фазы пациенты двух групп лечения, получившие 5 или более циклов лечения доксорубицином, дополнительно получали дексразоксан до каждого введения доксорубицина, начиная с пятого цикла терапии и далее с целью минимизации риска кардиотоксичности, связанной с применением доксорубицина.

Печёночная недостаточность

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно желчевыводящей системой, токсичность доксорубицина увеличивается у пациентов с печёночной недостаточностью.

Рекомендуется обратиться к инструкции по медицинскому применению доксорубицина с целью получения рекомендаций по соответствующему мониторингу функции печени и коррекции дозы у пациентов с печёночной недостаточностью.

Оларатумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку препарат часто вызывает повышенную утомляемость, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

• АТХ

  L01XC27, L01FX10

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Код МКБ 10

  C49.9 Злокачественное новообразование соединительной и мягких тканей неуточнённой локализации