Олодатерол

Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к β₂-адренорецепторам. Активация β₂-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе цАМФ. Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки в дыхательных путях. Олодатерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительным сохранением эффекта в течение не менее 24 часов. Бета₂-адренорецепторы присутствуют не только в гладких мышцах дыхательных путей, но и на поверхности многих других клеток, в том числе в эпителии и эндотелии лёгких и сердца. Точная функция β₂-рецепторов в сердце не известна, но их присутствие указывает на возможность влияния на сердце даже высокоселективных β₂-адренергических агонистов.

Установлено, что однократное применение олодатерола в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 минут–2 часа к увеличению (по сравнению с плацебо) интервала QT (по сравнению с исходным значением), который по мере повышения дозы в среднем возрастал с 1,6 мс (олодатерол в дозе 10 мкг) до 6,5 мс (олодатерол в дозе 50 мкг).

Не было обнаружено каких-либо тенденций к изменению средних величин частоты сердечных сокращений или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от величины дозы олодатерола (5 или 10 мкг) или от времени.

Исследования показали: применение олодатерола в дозе 5 мкг 1 раз в день, утром, приводило к значительному улучшению (p <0,0001) функции лёгких в течение 5 минут после первой дозы (среднее увеличение объёма форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) составляло 0,13 л по сравнению с исходным значением до лечения 1,18 л). Существенное улучшение функции лёгких сохранялось в течение 24 часов, среднее увеличение AUC_0–3 ОФВ₁ составляло 0,162 л по сравнению с плацебо, p <0,0001; среднее увеличение базального (через 24 часа) ОФВ₁ составляло 0,071 л по сравнению с плацебо, p <0,0001.

В двух исследованиях переносимости физической нагрузки было установлено, что олодатерол по сравнению с плацебо увеличивает время до наступления усталости (соответственно на 14 % p=0,0002 и на 11,8 % p=0,0018). Олодатерол по сравнению с плацебо так же уменьшает гиперинфляцию лёгких (функциональную остаточную ёмкость лёгких), что приводит к увеличению ёмкости вдоха в покое и во время осуществления физической нагрузки.

Фармакокинетика олодатерола носит линейный характер. При однократном ингаляционном применении доз, составлявших от 5 до 70 мкг, а также после многократного применения олодатерола 1 раз в день в дозах, составлявших от 2 до 20 мкг, системное воздействие увеличивалось пропорционально повышению дозы. После повторного ежедневного применения олодатерола равновесное состояние достигалось через 8 дней, а степень воздействия увеличивалась в 1,8 раза по сравнению с применением однократной дозы.

АбсорбцияH3>

Олодатерол быстро всасывается, максимальная плазменная концентрация (C_max) обычно достигается в течение 10–20 минут после ингаляции. У здоровых добровольцев после ингаляции абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30 %, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приёма внутрь в виде раствора была <1 %. Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путём всасывания в лёгких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

Распределение

Олодатеролу после ингаляционного применения и внутривенного введения свойственна мультикомпартментная кинетика распределения. Объём распределения (V_d) — 1 110 л, что свидетельствует о хорошем распределении олодатерола по тканям. Связывание ^[14С]олодатерола с белками плазмы человека in vitro не зависит от концентрации и составляет примерно 60 %.

Метаболизм

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путём непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования метоксилированной части молекулы с последующей конъюгацией. Из 6 идентифицированных метаболитов с β₂-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживался в плазме после длительного ингаляционного применения олодатерола в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышавших терапевтическую в 4 раза. В связи с этим считается, что фармакологическое действие обусловлено самим олодатеролом.

В О-деметилировании олодатерола участвуют изоферменты CYP2C9 и CYP2C8 цитохрома P450 и (в незначительной степени) CYP3A4. В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы УДФ-ГТ — 2B7, 1A1, 1A7 и 1A9.

Выведение

Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, почечный клиренс — 173 мл/мин. Конечный период полувыведения (T_½) после внутривенного применения — 22 часов, после ингаляционного применения — примерно 45 часов.

После внутривенного введения ^[14С]олодатерола общая радиоактивная доза (включая исходное соединение и все метаболиты), выделявшаяся через почки, составляла 38 %, после приёма внутрь — 9 %. Количество неизменённого олодатерола, выделявшегося через почки после внутривенного введения составляло 19 %. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после внутривенного введения 53 % и 84 % после приёма внутрь. Более 90 % дозы олодатерола выводилось после внутривенного введения в течение 5 дней и после приёма внутрь в течение 6 дней. После ингаляционного применения экскреция неизменённого олодатерола с мочой на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в равновесном состоянии 5–7 % от величины дозы.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Изменение дозы олодатерола в зависимости от массы тела, пола и возраста не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с выраженным поражением почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1,4 раза. Такое повышение воздействия не вызывает опасений в отношении безопасности, учитывая опыт, полученный в ходе применения олодатерола в клинических исследованиях.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с небольшим и умеренным поражением печени системное воздействие олодатерола не изменялось. Системное воздействие олодатерола у пациентов со значительным поражением печени не изучалось.

Раса

Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях, выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.

В клинических исследованиях олодатерола, применявшегося в дозах, которые превышали рекомендуемую терапевтическую дозу в 2 раза, у пациентов европеоидной и азиатской расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.

Длительная поддерживающая терапия хронической обструктивной болезнью лёгких, включая хронический бронхит и эмфизему лёгких, для уменьшения обструкции дыхательных путей, улучшения качества жизни и переносимости физических нагрузок.

Повышенная чувствительность к олодатеролу, возраст до 18 лет.

Сердечно-сосудистые заболевания, в том числе нестабильная ишемическая болезнь сердца, нарушение сердечного ритма, удлинение интервала QT, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, артериальная гипертензия, тиреотоксикоз, судороги. У пациентов, в анамнезе которых отмечались инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (в течение предшедствующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с частотой сердечных сокращений более 100 уд/мин.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения олодатерола при беременности не проведено. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические дозы, установлено влияние типичное для β₂-адреномиметиков. Олодатерол не должен применяться у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки.

Применение в период грудного вскармливания

Клинических данных о влиянии олодатерола на женщин, кормящих грудью, нет. Олодатерол не должен применяться у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для ребёнка.

Ингаляционно.

Рекомендуется терапевтическая доза — 5 мкг 1 раз в сутки.

Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований олодатерола.

Олодатерол относится к группе бета₂2-адреномиметиков длительного действия. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения нежелательных эффектов, характерных для всего класса β-адреномиметиков, таких как: тахикардия, аритмия, сердцебиение, ишемия миокарда, стенокардия, гипертензия или гипотензия, тремор, головная боль, нервозность, бессонница, головокружение, сухость во рту, тошнота, мышечный спазм, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.

Инфекции и инвазии

Назофарингит.

Со стороны нервной системы

Головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Гипертензия.

Со стороны кожных покровов

Сыпь.

Костно-мышечная система и связанные с ней заболевания соединительной ткани

Артралгия.

Возникновение сыпи может рассматриваться как реакция гиперчувствительности на олодатерол. Возможны и другие реакции гиперчувствительности (как и в случае местного применения любых всасывающихся лекарственных препаратов).

Симптомы

Передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для β₂-адреномиметиков, например к ишемии миокарда, гипертензии или гипотензии, тахикардии, аритмиям, сердцебиению, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, спазму мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

Лечение

Приём олодатерола должен быть прекращён. Показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В серьёзных случаях необходима госпитализация. Может рекомендоваться применение кардиоселективных β-адреноблокаторов, но только при соблюдении особой осторожности, так как использование этих лекарственных средств может вызвать бронхоспазм.

Одновременное применение других адренергических средств может усиливать нежелательные эффекты олодатерола.

Ксантиновые производные, стероиды, диуретики

Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект олодатерола (см. «Особые указания»).

Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать этому эффекту. Поэтому олодатерол должен применяться вместе с адренергическими β-блокаторами (включая глазные капли) только в вынужденных ситуациях. В этом случае предпочтительно применение кардиоселективных β-адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и препараты, удлиняющие интервал QTс

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие лекарственные средства, способные удлинять интервал QTc, могут усиливать действие олодатерола на сердечно-сосудистую систему, совместное применение должно осуществляться с крайней осторожностью. Одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT, ассоциировано с повышенным риском желудочковых аритмий.

Кетоконазол

Совместное применение олодатерола с кетоконазолом приводило к увеличению системного воздействия олодатерола в 1,7 раза, однако это не влияло на безопасность. Изменений дозирования не требуется.

Олодатерол предназначен для поддерживающего лечения больных хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ). В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении олодатерола пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Бронхиальная астма

Олодатерол не должен использоваться при бронхиальной астме. Долговременная эффективность и безопасность олодатерола при бронхиальной астме не изучались.

Острый бронхоспазм

Олодатерол не предназначен для лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть в качестве средства скорой помощи.

Олодатерол, являющийся β₂-адреномиметиком, не должен использоваться чаще, чем рекомендовано, в более высоких дозах, чем рекомендовано, или в сочетании с другими лекарственными препаратами, содержащими β₂-агонисты длительного действия, так как это может привести к передозировке. Сообщалось о клинически значимых сердечно-сосудистых эффектах и фатальных исходах в связи с чрезмерным использованием ингаляционных симпатомиметиков.

Гиперчувствительность

После применения олодатерола возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (как и при использовании любых препаратов).

Парадоксальный бронхоспазм

Применение олодатерола может привести к парадоксальному бронхоспазму, иногда жизнеугрожающему. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение олодатерола должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Системные эффекты

Бета-адреномиметики длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.

Сердечно-сосудистые эффекты

Олодатерол может оказывать клинически существенное влияние на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение артериального давления и/или появление соответствующих жалоб). В этих случаях может потребоваться прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что β₂-адреномиметики приводили к таким изменениям на ЭКГ как уплощение зубца T и депрессия сегмента ST, хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.

Гипокалиемия

Бета₂-адреномиметики у некоторых пациентов могут вызывать существенную гипокалиемию, создающую предпосылки для возникновения нежелательных влияний на сердечно-сосудистую систему. Снижение концентрации калия в сыворотке обычно кратковременно и не требует его восполнения. У пациентов с тяжёлой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться гипоксией и сопутствующим лечением (см. «Взаимодействие») и увеличивать риск развития аритмий.

Гипергликемия

Ингаляционное применение больших доз β₂-адреномиметиков может привести к увеличению концентрации глюкозы в плазме.

Олодатерол не следует применять в комбинации с каким-либо другим препаратом, содержащим β₂-адреномиметики длительного действия.

Пациентов, часто применяющих ингаляционные β₂-адреномиметики короткого действия (например 4 раза в день), необходимо проинструктировать о том, что эти лекарственные средства используются только для облегчения острых симптомов бронхоспазма.

Исследования по изучению влияния олодатерола на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, так как возможно развитие головокружения.

Олодатерол может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Олодатерол относится к запрещённым WADA бета-2 агонистам.

Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

Глоссарий

• АТХ

  R03AC19

• Фармакологическая группа

  Бета-адреномиметики

• Коды МКБ 10

  J42 Хронический бронхит неуточнённый

  J43 Эмфизема

  J44 Другая хроническая обструктивная лёгочная болезнь

  J44.9 Хроническая обструктивная лёгочная болезнь неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)