Олодатерол + Тиотропия бромид

Комбинированный бронхолитический препарат.

Олодатерол — β₂-адреномиметик длительного действия — и тиотропия бромид — м-холиноблокатор — обеспечивают взаимодополняющую бронходилатацию в результате различного механизма действия активных веществ и различной локализации целевых рецепторов в лёгких.

Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к β₂-адренорецепторам. Активация β₂-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе цАМФ. Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки дыхательных путей. Олодатерол является селективным агонистом бета₂-адренорецепторов длительного действия с быстрым началом действия и длительным (не менее 24 часов) сохранением эффекта. Бета₂-адренорецепторы присутствуют не только в гладкомышечных клетках, но и во многих других клетках, в том числе эпителиальных и эндотелиальных клетках лёгких и сердца. Точная функция β₂-рецепторов в сердце до конца не изучена, но их присутствие указывает на возможность влияний на сердце даже высокоселективных β₂-адренергических агонистов.

Тиотропия бромид — антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, в клинической практике часто называемый м-холиноблокирующим средством. Обладает одинаковым сродством к м₁–м₅-подтипам мускариновых рецепторов. Результатом ингибирования м3-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется в течение не менее 24 часов. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией тиотропия бромида от м3-рецепторов: период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывая системных м-холиноблокирующих побочных эффектов. Диссоциация от м₂-рецепторов происходит быстрее, чем от м₃-рецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении м3-подтипа рецепторов над м₂-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация тиотропия бромида из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких.

Бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена, в первую очередь, местным действием (на дыхательные пути), а не системным.

В ходе клинических исследований установлено, что комбинация Олодатерол + Тиотропия бромид, применявшаяся 1 раз в день утром, приводила к быстрому (в течение 5 минут после первой дозы) улучшению функции лёгких. Эффект комбинации Олодатерол + Тиотропия бромид превосходил эффект тиотропия бромида в дозе 5 мкг и олодатерола в дозе 5 мкг, применявшихся в качестве монотерапии (объём форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) увеличивался при приёме комбинации Олодатерол + Тиотропия бромид на 0,137 л; при приёме только тиотропия бромида — на 0,058 л и при приёме только олодатерола — на 0,125 л).

При применении комбинации Олодатерол + Тиотропия бромид, по сравнению с применением тиотропия бромида и олодатерола в качестве монотерапии, достигался более значительный бронходилатирующий эффект, а также увеличивалась пиковая объёмная скорость выдоха в утренние и вечерние часы.

Применение комбинации Олодатерол + Тиотропия бромид приводило к снижению риска обострений хронической обструктивной болезни лёгких по сравнению с плацебо.

Комбинация Олодатерол + Тиотропия бромид значительно улучшала ёмкость вдоха по сравнению с тиотропия бромидом, олодатеролом или плацебо, применявшимися в виде монотерапии.

Комбинация Олодатерол + Тиотропия бромид по сравнению с плацебо значительно улучшала время переносимости физической нагрузки.

Фармакокинетика комбинации Олодатерол + Тиотропия бромид эквивалентна фармакокинетике отдельно применяемых Олодатерола и Тиотропия бромида.

Олодатеролу и тиотропия бромиду свойственна линейная фармакокинетика.

Устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней при применении 1 раз в день, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1,8 раза. Устойчивое состояние фармакокинетики тиотропия бромида при применении 1 раз в день достигалось через 7 дней.

Абсорбция

Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции комбинации Олодатерол + Тиотропия бромид. Максимальная плазменная концентрация (C_max) олодатерола обычно достигается в течение 10–20 минут. У здоровых добровольцев после ингаляции комбинации Олодатерол + Тиотропия бромид абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30 %, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приёма внутрь в виде раствора была <1 %.

Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путём всасывания в лёгких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

После ингаляции раствора тиотропия бромида в системный кровоток поступает около 33 % от величины ингаляционной дозы. Абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет 2–3 %. C_max наблюдается через 5–7 минут после ингаляции.

Распределение

Связывание олодатерола с белками плазмы составляет примерно 60 %, объём распределения (V_d) — 1 100 л.

Связывание тиотропия бромида с белками плазмы составляет 72 %, V_d — 32 л/кг. Доклинические исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путём непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с β₂-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживается в плазме после длительного ингаляционного применения в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В О-деметилировании олодатерола участвует цитохром P450 (изоферменты CYP2C9, CYP2C8 и в незначительной степени CYP3A4). В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатгликозилтрансферазы UGT2B7; UGT1A1, 1A7 и 1A9.

Степень биотрансформацпи тиотропия бромида незначительна. Это подтверждается тем, что после внутривенного введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам 74 % выводится почками в неизменённом виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.

В исследованиях in vitro показано, что некоторая часть препарата (<20 % дозы после внутривенного введения) метаболизируется путём окисления цитохромом P450 (CYP2D6 и 3A4) с последующей конъюгацией с глутатионом и образованием различных метаболитов.

Элиминация

Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс — 173 мл/мин. Конечный период полувыведения (T_½) после внутривенного применения олодатерола составляет 22 часа, тогда как конечный T_½ после ингаляционного применения — примерно 45 часа. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.

Общая меченная изотопом доза олодатерола, выделявшаяся через почки (включая исходное соединение и все метаболиты), составляла после внутривенного введения 38 %, после приёма внутрь — 9 %. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почки, неизменённого олодатерола составляла после внутривенного введения 19 %. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после внутривенного введения 53 %, после приёма внутрь — 84 %.

Более 90 % дозы олодатерола выводилось после внутривенного введения в течение 5 дней и после приёма внутрь — в течение 6 дней. После ингаляционного применения экскреция неизменённого олодатерола почками на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период устойчивого состояния фармакокинетики 5–7 % от величины дозы.

Тиотропия бромид после внутривенного введения в основном выводится почками в неизменённом виде (74 %). Общий клиренс после внутривенного введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам составляет 880 мл/мин. После ингаляции раствора у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких почечная экскреция составляет 18,6 % (0,93 мкг), оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о его канальцевой секреции. Терминальный T_½ тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 часов.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

Клинические исследования показали, что, несмотря на влияние возраста, пола и массы тела на системное воздействие олодатерола, коррекция дозы не требуется.

В пожилом возрасте отмечается снижение почечного клиренса тиотропия (347 мл/мин у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких в возрасте до 65 лет и 275 мл/мин у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких старше 65 лет). Однако эго не приводило к увеличению значения AUC_0–6,ss и C_max,ss.

Раса

Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях олодатерола, выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов из Японии и других пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. В клинических исследованиях олодатерола, применявшегося в дозах, которые превышали рекомендуемую терапевтическую в 2 раза, у пациентов европеоидной и азиатской расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1,4 раза. Такое повышение воздействия не вызывает опасений в отношении безопасности, учитывая опыт, полученный в ходе применения олодатерола в клинических исследованиях.

После ингаляционного применения тиотропия бромида 1 раз в день в период устойчивого состояния фармакокинетики у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких и почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) отмечалось небольшое увеличение AUC_0–6,ss на 1,8–30 % и C_max,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких и почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл/мин) внутривенное применение тиотропия бромида приводило к двукратному увеличению общего воздействия тиотропия бромида (значение AUC_0–4 увеличивалось на 82 %, а величина C_max — на 52 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести системное воздействие олодатерола не изменялось. Системное воздействие олодатерола у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести не изучалось.

Предполагается, что печёночная недостаточность не оказывает значительное влияние на фармакокинетику тиотропия бромида, так как тиотропия бромид преимущественно выводится почками и с помощью неферментативного расщепления эфирной связи с образованием производных, которые не обладают фармакологической активностью.

Препарат, применяемый 1 раз в сутки, показана для длительной поддерживающей терапии пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких, хроническим бронхитом и эмфиземой лёгких для уменьшения обструкции дыхательных путей и сопутствующей одышки, уменьшения частоты обострений, улучшения переносимости физических нагрузок и качества жизни.

Повышенная чувствительность к олодатеролу и тиотропия бромиду, предшествующая гиперчувствительность к атропину или его производным (например ипратропия бромид и окситропия бромид), детский возраст до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности).

Остроугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы и обструкция шейки мочевого пузыря; сердечно-сосудистые заболевания, в том числе коронарная недостаточность, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QT, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, артериальная гипертензия, тиреотоксикоз, судороги; наличие в анамнезе таких заболеваний, как инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (в течение предшествующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с частотой сердечных сокращений более 100; необычные реакции на симпатомиметические амины.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения комбинации Олодатерол + Тиотропия бромид при беременности не проведено. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические, установлены влияния, типичные для β₂-адреномиметиков. Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки. Комбинация Олодатерол + Тиотропия бромид не должна применяться у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Клинические данные о применении комбинации Олодатерол + Тиотропия бромид у женщин, кормящих грудью, отсутствуют. Комбинация Олодатерол + Тиотропия бромид не должна применяться у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

На период применения препарата необходимо прекратить кормление грудью.

Ингаляционно.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от лекарственной формы.

Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований комбинации Олодатерол + Тиотропия бромид.

Инфекции и инвазии

Назофарингит.

Со стороны обмена веществ и питания

Дегидратация.

Со стороны нервной системы

Головокружение, бессонница.

Со стороны органа зрения

Повышение внутриглазного давления, глаукома, нечёткое зрение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Мерцательная аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, повышение артериального давления.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Кашель, носовое кровотечение, фарингит, дисфония, бронхоспазм, ларингит, синусит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Незначительная сухость во рту, запор, кандидоз полости рта, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит, стоматит, кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость.

Со стороны кожных покровов

Кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи.

Аллергические реакции

Сыпь, зуд, ангионевротический отёк, крапивница, гиперчувствительность, включая реакции немедленного типа.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Артралгия, припухлость в области суставов, боль в спине (данное побочное действие отнесено к лекарственной форме, а не к компонентам комбинации).

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Дизурия, задержка мочи (чаще у мужчин с наличием предрасполагающих факторов), инфекция мочевыводящих путей.

Многие из перечисленных нежелательных эффектов обусловлены антихолинергическим действием тиотропия бромида или β₂-адреномиметическим действием олодатерола. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения нежелательных эффектов, характерных для всего класса бета-адреномиметиков, таких как аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, гипотензия, тремор, головная боль, нервозность, тошнота, мышечные спазмы, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.

Симптомы

Передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для β₂-адреномиметиков, например ишемии миокарда, повышению или снижению артериального давления, тахикардии, аритмиям, ощущению сердцебиения, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, спазму мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

При применении высоких доз тиотропия бромида возможны проявления м-холиноблокирующего действия. После 14-дневного ингаляционного применения тиотропия бромида в дозах, достигавших 40 мкг, у здоровых лиц не наблюдалось значимых неблагоприятных явлений, кроме чувства сухости слизистых оболочек носа и ротоглотки, частота которых зависела от величины дозы (10–40 мкг в день). Исключение составляло отчётливое снижение саливации, начиная с 7-го дня применения.

Лечение

Приём комбинации Олодатерол + Тиотропия бромид должен быть прекращён. Показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В тяжёлых случаях необходима госпитализация. Может рекомендоваться применение β₁-адреноблокаторов, но только при соблюдении особой осторожности, так как использование этих лекарственных препаратов может вызвать бронхоспазм.

Хотя специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось, тиотропия бромид применялся совместно с другими препаратами для лечения хронической обструктивной болезни лёгких, включая метилксантины, стероиды для приёма внутрь и ингаляционного применения, при этом клинических признаков лекарственных взаимодействий не отмечалось.

Длительное совместное применение тиотропия бромида с другими м-холиноблокаторами не изучалось. Поэтому долгосрочное совместное применение комбинации Олодатерол + Тиотропия бромид с другими м-холиноблокирующими средствами не рекомендуется.

Одновременное применение других адренергических лекарственных препаратов может усиливать нежелательные эффекты комбинации Олодатерол + Тиотропия бромид.

Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект адреномиметиков.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать этому эффекту. В этом случае предпочтительно применение β₁-адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие лекарственные средсвта, способные удлинять интервал QTc, могут усиливать действие комбинации Олодатерол + Тиотропия бромид на середечно-сосудистую систему.

Совместное применение олодатерола с кетоконазолом приводило к увеличению системного воздействия олодатерола в 1,7 раза, что не влияло на безопасность. Изменение дозы не требуется.

Комбинация Олодатерол + Тиотропия бромид не должна использоваться при бронхиальной астме. Эффективность и безопасность препарата при бронхиальной астме не изучались.

Острый бронхоспазм

Комбинация Олодатерол + Тиотропия бромид не показана для лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть в качестве средства скорой помощи.

Гиперчувствительность

После применения препарата возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Парадоксальный бронхоспазм

Применение комбинации Олодатерол + Тиотропия бромид, как и других ингаляционных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму, иногда угрожающему жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение комбинации Олодатерол + Тиотропия бромид должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Пациенты с нарушениями функции почек

Так как тиотропия бромид выводится преимущественно почками, пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл/мин), применяющие препарат, должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Нарушения со стороны органа зрения

Пациенты должны быть ознакомлены с правильным применением комбинации Олодатерол + Тиотропия бромид. Не следует допускать попадания раствора или аэрозоля в глаза. Боль или дискомфорт в глазах, нечёткое зрение, зрительные ореолы вокруг источников света в сочетании с покраснением глаз, вызванным отёком конъюнктивы и роговицы, могут быть симптомами острой закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов следует немедленно обратиться к специалисту. Глазные капли, обладающие миотическим действием, не считаются эффективным лечением.

Сердечно-сосудистые эффекты

Олодатерол, как и другие β₂-адреномиметики, может оказывать клинически существенное влияние на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение артериального давления и/или появление соответствующих симптомов). В случае возникновения таких симптомов может потребоваться прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что β₂-адреномиметики приводили к таким изменениям ЭКГ, как уплощение зубца T и депрессия сегмента ST, хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.

Гипокалиемия

Бета₂-адреномиметики у некоторых пациентов могут приводить к развитию гипокалиемии, создающей предпосылки для возникновения нежелательных влияний на сердечно-сосудистую систему. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно кратковременно и не требует его восполнения. У пациентов с тяжёлой хронической обструктивной болезнью лёгких гипокалиемия может усиливаться из-за гипоксии и сопутствующего лечения и увеличивать риск развития аритмий.

Гипергликемия

Ингаляционное применение больших доз β₂-адреномиметиков может привести к увеличению концентрации глюкозы в плазме крови.

Комбинацию Олодатерол + Тиотропия бромид не следует применять в сочетании с каким-либо другим препаратами, содержащим β₂-адреномиметики длительного действия.

Пациентов, часто применяющих ингаляционные β₂-адреномиметики короткого действия (например 4 раза в день), необходимо проинструктировать о том, что эти препараты используются только для облегчения острых симптомов бронхоспазма.

Препарат предназначен для поддерживающего лечения больных хронической обструктивной болезнью лёгких. В связи с тем, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении данной комбинации пациентам моложе 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза хронической обструктивной болезнью лёгких.

Исследования по изучению влияния комбинации Олодатерол + Тиотропия бромид на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, так как возможно развитие головокружения или нечёткости зрения.

• АТХ

  R03AL06

• Фармакологические группы

  Бета-адреномиметики в комбинации с другими препаратами

  м-Холинолитики в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  J42 Хронический бронхит неуточнённый

  J43 Эмфизема

  J44 Другая хроническая обструктивная лёгочная болезнь

  J44.9 Хроническая обструктивная лёгочная болезнь неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)