Онасемноген абепарвовек

Онасемноген абепарвовек — генотерапевтический препарат, предназначенный для введения функциональной копии гена выживания моторных нейронов 1 (SMN1) в трансдуцированные клетки для устранения моногенной первопричины спинальной мышечной атрофии (СМА). Ожидается, что благодаря внедрению в моторные нейроны альтернативного источника экспрессии белка SMN, препарат обеспечит выживание и корректное функционирование трансдуцированных моторных нейронов.

Онасемноген абепарвовек представляет собой не реплицирующийся рекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, который использует капсид аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9) для доставки стабильного, полностью функционального трансгена человеческого SMN. Установлено, что капсид AAV9 способен проникать через гематоэнцефалический барьер и трансдуцировать моторные нейроны. Ген SMN1, содержащийся в онасемноген абепарвовеке, предназначен для того, чтобы персистировать в ядре трансдуцированных клеток в виде эписомальной ДНК, ожидается, что он будет стабильно экспрессироваться на протяжении длительного времени в постмитотических клетках. Способность вируса AAV9 вызывать заболевание у человека неизвестна. Трансген вводится в клетки-мишени в виде самокомплементарной двухцепочечной молекулы. Экспрессия трансгена регулируется конститутивным промотором (гибрид промотора гена куриного β-актина и энхансера транскрипции цитомегаловируса), который обеспечивает постоянную и устойчивую экспрессию белка SMN. Описанный механизм действия подкреплён данными доклинических исследований и данными по биораспределению в организме человека.

Фармакодинамические исследования не применимы для препаратов генной терапии.

Распределение

Оценка биораспределения была проведена у двух пациентов, которые умерли через 5,7 и 1,7 месяцев соответственно после инфузии препарата онасемноген абепарвовека в дозе 1,1 × 10¹⁴ вг/кг. В обоих случаях максимальное содержание векторной ДНК было обнаружено в печени. Векторная ДНК была также обнаружена в селезёнке, сердце, поджелудочной железе, паховых лимфатических узлах, скелетных мышцах, периферических нейронах, почках, лёгких, кишечнике, гонадах, спинном мозге, головном мозге и тимусе. Иммунное окрашивание на белок SMN выявило генерализованную экспрессию SMN в моторных нейронах спинного мозга, нейронах и глиальных клетках головного мозга, а также в сердце, печени, скелетных мышцах и других изученных тканях.

Элиминация

Исследования выделения вектора онасемноген абепарвовека оценивали количество вектора, выводимого из организма со слюной, мочой и калом.

Онасемноген абепарвовек обнаруживался в биологическом материале в постинфузионном периоде. Онасемноген абепарвовек выводился главным образом с калом, причём основная часть препарата выводилась в течение 30 дней после его применения.

Препарат показан для применения у:

• пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА) с биаллельной мутацией в гене SMN1 и клиническим диагнозом СМА 1-го типа или
• пациентов со СМА с биаллельной мутацией гена SMN1 и не более чем с тремя копиями гена SMN2.

Гиперчувствительность к онасемноген абепарвовеку.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек, с нарушениями функции печени (в частности, у пациентов с повышенной концентрацией билирубина, не связанной с желтухой новорождённых), у недоношенных новорождённых до достижения ими возраста, соответствующего гестационному возрасту доношенного ребёнка.

Безопасность и эффективность повторного введения препарата не оценивалась.

Адекватных, строго контролируемых исследований не проведено. Препарат не разрешён к применению у пациентов репродуктивного возраста.

Только для однократного внутривенного вливания.

Рекомендуемая доза онасемногена абепарвовека составляет 1,1 × 10¹⁴ векторных геномов на килограмм массы тела.

Объём дозы в зависимости от диапазона веса:

Примечание: за 1 день до инфузии вводить пероральные кортикостероиды (например, преднизолон 1 мг/кг/дозу 1 раз в день или эквивалент) и продолжать в течение не менее 30 дней.

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата изучена в открытых клинических исследованиях у 99 пациентов, получивших препарат в рекомендованной дозе (1,1 × 10¹⁴ вг/кг). Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP), отмечавшихся после инфузии препарата, были повышение активности печёночных трансаминаз (24,2 %), гепатотоксичность (9,1 %), рвота (8,1 %) и пирексия (5,1 %).

Табличные данные о нежелательных реакциях

HP, связанные с применением препарата, которые отмечены у всех пациентов, получивших внутривенную инфузию онасемноген абепарвовека, перечислены ниже. HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты их встречаемости. Внутри каждой категории частоты HP представлены в порядке уменьшения степени их важности. Частота встречаемости оценивалась следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10000 и <1/1000); очень редко (<1 /10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

¹⁾ HP, связанные с терапией, которые отмечены вне клинических исследований, в том числе в пострегистрационном периоде.

²⁾ Гепатотоксичность включает стеатогепатоз и патологическое повышение активности трансаминаз.

³⁾ Увеличение активности «печёночных» ферментов включает: повышение активности АЛТ, повышение содержания аммиака, повышение активности ACT, повышение активности гамма- глутамилтрансферазы, повышение активности «печёночных» ферментов, повышение показателей «печёночных» тестов и повышение активности трансаминаз.

⁴⁾ Повышение концентрации тропонина включает повышение концентрации тропонина и повышение концентрации тропонина I.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

В клинических исследованиях у 31 % пациентов, получивших препарат в рекомендуемой дозе, отмечено повышение активности трансаминаз >2 × ВГН (в ряде случаев >20 ВГН). У таких пациентов отсутствовали какие-либо клинические проявления, ни у одного не отмечено клинически значимого повышения концентрации билирубина. Как правило, на фоне применения преднизолона повышение активности трансаминаз разрешалось без клинических последствий. Вне клинических исследований, в том числе при применении в пострегистрационном периоде, зарегистрированы случаи развития признаков и симптомов острой печёночной недостаточности (например, желтуха, коагулопатия, энцефалопатия) в течение 2 месяцев после применения препарата, несмотря на применение глюкокортикостероидов до и после инфузии. Согласно полученной информации, в случаях развития острой печеночной недостаточности проводили коррекцию режима дозирования глюкокортикостероидов с последующим разрешением состояния.

Преходящая тромбоцитопения

В клинических исследованиях после инфузии препарата зарегистрировано неоднократное преходящее снижение среднего количества тромбоцитов относительно исходного уровня (4,0 %); как правило, этот показатель восстанавливался в течение двух недель. Снижение количества тромбоцитов было более выраженным в течение первой недели после инфузии.

Повышение концентрации тропонина I

После инфузии онасемноген абепарвовека отмечалось повышение уровня тропонина I (3,0 %) до 0,2 мкг/л. В программе клинических исследований у пациентов, получивших лечение онасемноген абепарвовеком, клинически значимых нарушений со стороны сердца не наблюдалось.

Иммуногенность

Титр антител к AAV9 в ходе клинических исследований оценивали как в пре-, так и в постинфузионном периоде. В клинических исследованиях онасемноген абепарвовека все пациенты до лечения имели титр антител к AAV9 на уровне 1:50 или ниже. Среднее увеличение титра антител к AAV9 относительно исходного уровня наблюдалось у всех пациентов в различных временных точках, кроме одной, что отражает нормальный ответ организма на чужеродный вирусный антиген. У некоторых пациентов титр антител к AAV9 был выше предела количественного определения, однако у большинства таких пациентов не отмечалось развития потенциально клинически значимых HP. Таким образом, какой-либо взаимосвязи между высоким титром антител к AAV9 и вероятностью развития HP или показателями эффективности установлено не было.

В клиническом исследовании AVXS-101-CL-101 у 16 пациентов был проведён скрининговый тест на титр антител к AAV9: у 13 пациентов титр был ниже 1:50, и они были включены в исследование; у трёх пациентов титр был выше 1:50, у двух из них при повторном анализе, проведённом после прекращения грудного вскармливания, титр был ниже 1:50, и они также были включены в исследование. Информация о необходимости отказа от грудного вскармливания матерям с возможной серопозитивностью к AAV9 антителам отсутствует. До введения онасемноген абепарвовека титр антител к AAV9 у всех пациентов был ниже 1:50; при этом впоследствии у них было выявлено увеличение титра антител к AAV9 от минимум 1:102 400 до более чем 1:819 200.

Обнаружение антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, частота обнаружения антител (в том числе нейтрализующих) может зависеть от целого ряда факторов, в том числе: метод анализа, процедура обработки образца, момент времени взятия образца, применение иных лекарственных препаратов и основного заболевания.

Ни у одного из пациентов, получивших онасемноген абепарвовек, иммунного ответа на трансген выявлено не было.

Данных по передозировке препарата в клинических исследованиях получено не было. В случае системного иммунного ответа рекомендуется скорректировать дозу преднизолона и тщательно наблюдать за лабораторными показателями (включая биохимические и гематологические показатели) и клиническим состоянием пациента.

Рекомендуется скорректировать график вакцинации пациента, чтобы он соответствовал возможности назначения кортикостероидов до и после инфузии онасемногена абепарвовека.

Некоторые вакцины, такие как вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи и вакцина против ветряной оспы, противопоказаны пациентам, получающим высокие иммунодепрессивные дозы кортикостероидов ( ≥2 недель ежедневного приёма 20 мг или 2 мг/кг массы тела преднизолона или его эквивалента).

Негативное влияние на печень и повышение аминотрансфераз

Серьёзное повреждение печени может произойти при использовании онасемногена абепарвовека.

Использование онасемногена абепарвовека может также привести к повышению аминотрансфераз.

Перед инфузией онасемногена абепарвовека необходимо оценивать функцию печени с помощью клинического обследования и проведения лабораторных исследований (уровень аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), уровень общего билирубина и протромбиновое время). Продолжайте контролировать функцию печени в течение не менее 3 месяцев после инфузии онасемногена абепарвовека (еженедельно в течение первого месяца, а затем каждые 2 недели в течение 2-го и 3-го месяцев.

Тромбоцитопения

Временное снижение количества тромбоцитов, некоторые из которых соответствовали критериям тромбоцитопении, наблюдались после инфузии онасемногена абепарвовека. Необходимо контролировать количество тромбоцитов до инфузии онасемногена абепарвовека, а затем еженедельно в течение 1-го месяца, каждую 2 неделю в течение 2-го и 3-го месяцев до тех пор, пока количество тромбоцитов не вернётся к исходному уровню.

Повышенный тропонин-I

Временное повышение уровней сердечного тропонина-I (до 0,176 мкг/л) наблюдались после инфузии онасемногена абепарвовека в ходе клинических испытаний. Клиническое значение этих результатов не известно. Однако кардиотоксичность наблюдалась в исследованиях на животных. Необходим мониторинг тропонина-I до инфузии онасемногена абепарвовека и регулярно в течение не менее 3 месяцев после этого (еженедельно в течение 1-го месяца, а затем ежемесячно в течение 2-го и 3-го месяцев, пока уровень тропонина-I не вернётся к исходному уровню).

• АТХ

  M09AX09

• Фармакологическая группа

  Прочие органотропные препараты

• Коды МКБ 10

  G12.0 Детская спинальная мышечная атрофия, I тип [Верднига-Гоффмана]

  G12.9 Спинальная мышечная атрофия неуточнённая