Опрелвекин

Опрелвекин — тромбопоэтический ростовой фактор, стимулирующий пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников мегакариоцитов.

Индуцирует созревание мегакариоцитов, что приводит к увеличению продукции тромбоцитов. Ежедневное подкожное введение в течение 14 дней приводит к увеличению числа тромбоцитов, причём степень увеличения зависит от дозы. Возрастание числа тромбоцитов отмечается между 5 и 9 днём после начала введения препарата. После прекращения терапии, число тромбоцитов продолжает возрастать на протяжении ещё 7 дней, а затем в течение 14 дней возвращался к исходному уровню.

Ускоряет регенерацию поражений желудочно-кишечного тракта, ингибирует липогенез, индуцирует синтез белков острой фазы, продукцию макрофагами цитокинов воспаления, стимулирует остеокластогенез и нейрогенез. Потенциальными мишенями Ил-II являются как образующие, так и разрушающие кость клетки.

При однократном подкожном введении в дозе 50 мкг/кг максимальная плазменная концентрация (C_max) — 17,4 ± 5,4 нг/мл, TC_max — 3,2 ± 2,4 часа. Абсолютная биодоступность — более 80 %. Период полувыведения (T_½) — 6,9 + 1,7 часа. Кумуляции и снижения клиренса при многократном введении не отмечено. Величины C_max и TC_max у детей сопоставимы с показателями у взрослых. AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») у детей (от 8 месяцев до 17 лет), получавших 50 мкг/кг или 100 мкг/кг — 137 ± 56 нг/ч/мл и 237 ± 20 нг/ч/мл соответственно; у взрослых при введении 50 мкг/кг — 189 ± 41 нг/ч/мл.

Клиренс активного вещества снижается с увеличением возраста (у детей в возрасте от 8 месяцев до 11 лет приблизительно в 1,2–1,6 раза выше, чем у взрослых и подростков старше 12 лет). Быстро выводится из сыворотки и распределяется в органах с интенсивным кровоснабжением. Выводится в основном почками (в неизмененном виде выводится лишь небольшая часть).

При почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) C_max и AUC — 30,8 ± 8,6 и 373 ± 106 нг/ч/мл соответственно; почечный клиренс — 40 % от такового при нормальной функции почек. T_½ не изменяется.

Профилактика тяжёлой тромбоцитопении и снижение потребности в трансфузиях тромбоцитов после курса миелосупрессивной терапии у больных с немиелоидными злокачественными заболеваниями, у которых существует высокий риск развития тяжёлой тромбоцитопении.

Повышенная чувствительность к опрелвекину, период грудного вскармливания.

Хроническая сердечная недостаточность, плевральный или перикардиальный выпот и другие заболевания, приводящие к задержке жидкости, или которые могут обостриться на фоне задержки жидкости, гипергидратация, предсердная аритмия, опухоли центральной нервной системы, беременность, детский возраст (до 12 лет).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения опрелвекина при беременности не проведено.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение опрелвекина у беременных женщин возможно по назначению врача, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения опрелвекина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли опрелвекин в грудное молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей до 12 лет не установлена.

Однократно подкожно в область живота, бедра или плеча (с посторонней помощью). Доза для взрослых — 50 мкг/кг. Введение препарата должно быть начато через 6–24 часа после завершения химиотерапии. Оптимальная продолжительность лечения зависит от числа тромбоцитов и составляет в среднем 10–21 день. Не рекомендуется превышать курс терапии свыше 21 дня. Терапия должна продолжаться до тех пор, пока число тромбоцитов не достигнет более 50 тыс./мкл и должна быть прекращена как минимум за 2 дня до очередного курса химиотерапии.

Побочные реакции, встречающиеся более, чем у 10 % больных (отмечались с одинаковой или большей частотой у пациентов, получавших плацебо): астения, озноб, абдоминальная боль, инфекция, анорексия, запор, диспепсия, экхимозы, миалгия, оссалгия, нервозность, алопеция.

Организм в целом

Периферические отёки, лихорадка на фоне нейтропении, головная боль, лихорадка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия, фибрилляция/трепетание предсердий, сердцебиение, симптомы вазодилатации, обморок.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, мукозит, диарея, кандидоз слизистой оболочки полости рта.

Со стороны центральной нервной системы

Головокружение, бессонница.

Со стороны дыхательной системы

Одышка, ринит, учащение кашля, фарингит, плевральный выпот.

Со стороны кожных покровов

Сыпь.

Со стороны органов чувств

Конъюнктивит, отёк диска зрительного нерва.

Аллергические реакции

Лихорадка, сыпь, крапивница, затруднение дыхания, снижение артериального давления, приливы крови, отёк лица, языка, гортани, изменение психического статуса.

Связь с приёмом препарата не установлена. Амблиопия, парестезия, дегидратация, изменение цвета кожи, эксфолиативный дерматит, кровоизлияния в сетчатку глаза. Описаны 2 случая летального исхода у больных с тяжёлой гипокалиемией (менее 3 мЭкв/л), получивших высокие дозы ифосфамида и ежедневно диуретики. Связь с введением препарата остаётся неясной.

Лабораторные показатели

Снижение гемоглобина, гипокальциемия (клинически незначимая), двукратное увеличение фибриногена плазмы и других белков острой фазы, повышение нормальной мультимерной формы фактора Виллебранда.

Симптомы (предполагаемые)

Риск возникновения реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у взрослых и отёк диска зрительного нерва у детей.

Лечение

Симптоматическая терапия.

Может применяться совместно с филграстимом.

Применение препарата не показано после курса миелоаблятивной химиотерапии.

Препарат безопасно применялся в соответствии с рекомендуемой схемой лечения в виде 6 курсов терапии. Безопасность и эффективность более длительного применения не оценивались.

Безопасность и эффективность препарата при его введении непосредственно перед началом или на фоне введения цитостатических средств или в момент максимального снижения числа тромбоцитов, не установлена.

Эффективность применения препарата не оценивалась у больных, получавших химиотерапию на протяжении более чем 5 дней, или при использовании режимов, приводящих к длительной миелосупрессии (препараты нитрозомочевины, митомицин C).

Перед началом химиотерапии и регулярно на фоне терапии препаратом необходимо проводить полный клинический анализ крови. Число тромбоцитов контролируют в период ожидаемого снижения тромбоцитов и до момента восстановления (число тромбоцитов более 50 тыс./мкл).

У больных, получающих одновременно лечение диуретиками, необходимо проводить тщательный контроль баланса жидкости и электролитов. На фоне лечения препаратом отмечались случаи внезапной смерти при развитии тяжёлой гипокалиемии на фоне постоянной терапии диуретиками и введения ифосфамида. Необходимо контролировать возникшие ранее скопления жидкости, включая жидкость в перикарде и асцит. При наличии медицинских показаний нужно рассмотреть вопрос об установке дренажа.

На фоне лечения отмечалось умеренное снижение гемоглобина, гематокрита и числа эритроцитов (примерно 10–15 %) без уменьшения общей массы эритроцитов. Эти изменения в основном обусловлены увеличением объёма плазмы (анемия разведения), что в свою очередь обусловлено задержкой выведения натрия и воды. Снижение гемоглобина обычно отмечается в течение 3–5 дней после начала терапии и исчезает приблизительно в течение 1 недели после окончания терапии.

Предсердные аритмии (фибрилляция или трепетание предсердий) отмечались у 15 % больных после введения препарата в дозе 50 мкг/кг. Продолжительность аритмий обычно невелика; возврат к синусовому ритму, как правило, происходил спонтанно или на фоне применения антиаритмической терапии. Приблизительно у ½ пациентов при возобновлении терапии отмечался возврат предсердной аритмии. У пациентов, у которых на фоне терапии препаратом отмечалась предсердная аритмия (фибрилляция или трепетание предсердий), описаны осложнения, в частности, инсульт. Препарат не обладает непосредственным аритмогенным действием. Появление предсердной аритмии может быть обусловлено увеличением объёма плазмы, связанным с задержкой жидкости. Пожилой возраст, наличие фибрилляции/трепетания предсердий в анамнезе, алкоголизм, одновременный приём лекарственных средств с потенциальным проаритмогенным действием повышают риск развития наджелудочковых нарушений ритма. Связи риска развития желудочковых аритмий с использованием препарата не обнаружено.

У больных, получавших терапию препаратом отмечался отёк диска зрительного нерва (у детей отмечался чаще, чем у взрослых).

Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов с опухолями центральной нервной системы, поскольку возможно, что отёк диска зрительного нерва может нарастать или развиться на фоне лечения.

У 1 % пациентов отмечалась выработка антител к опрелвекину (клиническая значимость неизвестна).

Не сообщалось об анафилактоидных или других тяжёлых аллергических реакциях, которые бы развились после однократного или повторного введения препарата. Имеются сообщения о сыпи или редких случаях крапивницы, но взаимосвязь между этими реакциями и развитием сывороточных антител не установлена. Результаты положительных тестов при определении антител к опрелвекину, выявляемых методом ELISA, в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемых тест-систем. Кроме того, на частоту положительных результатов влияют такие факторы, как подготовка образца, сопутствующая терапия, основное заболевание. Поэтому сравнение частоты определения антител к опрелвекину с частотой определения к другим лекарственным препаратам не может быть достоверным.

• АТХ

  L03AC02

• Фармакологические группы

  Прочие иммуномодуляторы

  Стимуляторы гемопоэза

• Код МКБ 10

  D69.5 Вторичная тромбоцитопения

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)