Осилодростат

Osilodrostat

Фармакологическое действие

Осилодростат — ингибитор 11β-гидроксилазы (также называемой CYP11B1), фермента, который катализирует конечную стадию биосинтеза эндогенного кортизола. Осилодростат используется для снижения уровня циркулирующего кортизола при лечении болезни Кушинга, расстройства, при котором уровни кортизола хронически и супрафизиологически повышены.

Ингибирование CYP11B1 сопровождается накоплением предшественников кортизола, таких как 11-дезоксикортизол, и ускорением биосинтеза в надпочечников, включая биосинтез андрогенов. При болезни Кушинга снижение концентрации кортизола в плазме также стимулирует секрецию АКТГ посредством механизма обратной связи.

Фармакокинетика

Всасывание

Осилодростат быстро абсорбируется — время достижения максимальной плазменной концентрации (TCmax) около 60 минут. Устойчивое состояние достигается на 2-ой день приёма осилодростата.

Приём пищи не оказывает значимого влияние на фармакокинетические параметры осилодростата. В исследовании на здоровых добровольцах (n = 20) приём 30 мг осилодростата с пищей с высоким содержанием жиров приводило к снижению AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») и Cmax (максимальная плазменная концентрация) осилодростата на 11 % и 21 % соответственно, а среднее значение TCmax повышалась до 2,5 часов.

Распределение

Средний видимый объём распределения (Vz/F) осилодростата составляет приблизительно 100 л. Связывание осилодростата и его основного метаболита M34,5 с белками плазмы крови является низким (менее 40 %) и не зависит от концентрации. Осилодростат не является субстратом для транспортёров OATP1B1 или OATP1B3.

Метаболизм

Около 80 % осилодростата выводится в виде метаболитов. Три основных метаболита плазмы крови (M34,5, M16,5 и M24,9) составляют 51 %, 9 % и 7 % дозы соответственно.

Основными ферментами CYP, участвующими в метаболизме осилодростата, являются CYP3A4, 2B6 и 2D6.

Данные in vitro свидетельствуют о том, что метаболиты не влияют на фармакологический эффект осилодростата.

Элиминация

Период полувыведения (T½) осилодростата составляет примерно 4 часа. 91 % радиоактивности осилодростата выводилась с мочой, 1,6 % с фекалиями.

Показания

Лечение взрослых пациентов с болезнью Кушинга.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к осилодростату.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — N.

Доклинические исследования показали, вероятность вредного воздействия на плод при назначении беременной женщине. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время приёма осилодростата и в течение как минимум 1-ой недели после приёма последней дозы осилодростата.

Применение осилодростата при беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Рекомендуется отказаться от кормления грудью во время приёма осилодростата, и в течение как минимум 1-ой недели после приёма последней дозы препарата.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая начальная доза осилодростата составляет 2 мг внутрь 2 раза в сутки. Для пациентов азиатского происхождения рекомендуется снижение начальной доза до 1 мг внутрь 2 раза в сутки.

Поддерживающая доза осилодростата от 2 до 7 мг внутрь два раза в сутки. Максимальная рекомендуемая доза осилодростата составляет 30 мг внутрь 2 раза в сутки.

Побочные действия

Надпочечниковая недостаточность (51 %), утомляемость (44 %), отёки (21 %), рвота (22 %), тошнота (42 %) и головная боль (34 %).

Взаимодействие

Исследования на здоровых добровольцах показали, что осилодростат является слабым ингибитором CYP2D6 и CYP3A4/5, слабым или умеренным ингибитором CYP2C19 и умеренным ингибитором CYP1A2.

Меры предосторожности

Гипокортицизм

Ингибирование синтеза кортизола осилодростатом может сопровождаться проявлениями гипокортицизма, таким как синдром отмены кортизола (симптоматическое снижение уровня кортизола, но выше нижнего предела нормы) и недостаточность надпочечников (уровни кортизола ниже нормального уровня).

Уровень кортизола следует контролировать у пациента через регулярные промежутки времени. Дополнительный мониторинг уровня кортизола требуется в условиях повышенной потребности в кортизоле, таких как физическая нагрузка или психологический стресс, или во время изменений в сопутствующей терапии.

Рекомендуется использовать лабораторные методы, которые не проявляют значительной перекрестной реактивности с предшественниками кортизола, такими как 11-дезоксикортизол, которые могут увеличиваться во время лечения осилодростатом.

Пациенты должны быть предупреждены о проявлениях гипокортицизма — тошнота, рвота, утомляемость, боль в животе, потеря аппетита и головокружение.

При подозрении на развитие гипокортицизма необходимо рассмотреть возможность временного снижение дозы осилодростата или отмены приема осилодростата.

Пролонгация интервала QTc

В ходе клинических исследований прием осилодростата ассоциировался с дозозависимым удлинением интервала QT, среднее увеличение QTcF составило +5,3 мс при максимальной рекомендуемой дозе 30 мг осилодростата.

ЭКГ должна быть оценена до начала приема осилодростата, в течение одной недели после начала терапии осилодростатом. Если интервал QTc превышает 480 мс до или во время лечения осилодростатом, рекомендуется консультация кардиолога. Может потребоваться временное снижение дозы или прерывание приёма осилодростата.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Осилодростат может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем. Пациентов следует предупреждать о возможности возникновения головокружения и утомляемости на фоне приёма осилодростата, а также рекомендовать не управлять автомобилем при возникновении этих симптомов.

Спортивная медицина

Осилодростат может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Осилодростат относится к анаболическим агентам запрещённого списка WADA.

⚠ Запрещённые вещества не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

Глоссарий

ТерминОписание
WADAВсемирное антидопинговое агентство

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Осилодростат:

Информация о действующем веществе Осилодростат предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Осилодростат, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.