Осилодростат

Осилодростат — ингибитор 11β-гидроксилазы (также называемой CYP11B1), фермента, который катализирует конечную стадию биосинтеза эндогенного кортизола. Осилодростат используется для снижения уровня циркулирующего кортизола при лечении болезни Кушинга, расстройства, при котором уровни кортизола хронически и супрафизиологически повышены.

Ингибирование CYP11B1 сопровождается накоплением предшественников кортизола, таких как 11-дезоксикортизол, и ускорением биосинтеза в надпочечников, включая биосинтез андрогенов. При болезни Кушинга снижение концентрации кортизола в плазме также стимулирует секрецию АКТГ посредством механизма обратной связи.

Всасывание

Осилодростат быстро абсорбируется — время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) около 60 минут. Устойчивое состояние достигается на 2-ой день приёма осилодростата.

Приём пищи не оказывает значимого влияние на фармакокинетические параметры осилодростата. В исследовании на здоровых добровольцах (n = 20) приём 30 мг осилодростата с пищей с высоким содержанием жиров приводило к снижению AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») и C_max (максимальная плазменная концентрация) осилодростата на 11 % и 21 % соответственно, а среднее значение TC_max повышалась до 2,5 часов.

Распределение

Средний видимый объём распределения (Vz/F) осилодростата составляет приблизительно 100 л. Связывание осилодростата и его основного метаболита M34,5 с белками плазмы крови является низким (менее 40 %) и не зависит от концентрации. Осилодростат не является субстратом для транспортёров OATP1B1 или OATP1B3.

Метаболизм

Около 80 % осилодростата выводится в виде метаболитов. Три основных метаболита плазмы крови (M34,5, M16,5 и M24,9) составляют 51 %, 9 % и 7 % дозы соответственно.

Основными ферментами CYP, участвующими в метаболизме осилодростата, являются CYP3A4, 2B6 и 2D6.

Данные in vitro свидетельствуют о том, что метаболиты не влияют на фармакологический эффект осилодростата.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) осилодростата составляет примерно 4 часа. 91 % радиоактивности осилодростата выводилась с мочой, 1,6 % с фекалиями.

Лечение взрослых пациентов с болезнью Кушинга.

Повышенная чувствительность к осилодростату.

Применение при беременности

Доклинические исследования показали, вероятность вредного воздействия на плод при назначении беременной женщине. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время приёма осилодростата и в течение как минимум 1-ой недели после приёма последней дозы осилодростата.

Применение осилодростата при беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Рекомендуется отказаться от кормления грудью во время приёма осилодростата, и в течение как минимум 1-ой недели после приёма последней дозы препарата.

Рекомендуемая начальная доза осилодростата составляет 2 мг внутрь 2 раза в сутки. Для пациентов азиатского происхождения рекомендуется снижение начальной доза до 1 мг внутрь 2 раза в сутки.

Поддерживающая доза осилодростата от 2 до 7 мг внутрь два раза в сутки. Максимальная рекомендуемая доза осилодростата составляет 30 мг внутрь 2 раза в сутки.

Надпочечниковая недостаточность (51 %), утомляемость (44 %), отёки (21 %), рвота (22 %), тошнота (42 %) и головная боль (34 %).

Исследования на здоровых добровольцах показали, что осилодростат является слабым ингибитором CYP2D6 и CYP3A4/5, слабым или умеренным ингибитором CYP2C19 и умеренным ингибитором CYP1A2.

Гипокортицизм

Ингибирование синтеза кортизола осилодростатом может сопровождаться проявлениями гипокортицизма, таким как синдром отмены кортизола (симптоматическое снижение уровня кортизола, но выше нижнего предела нормы) и недостаточность надпочечников (уровни кортизола ниже нормального уровня).

Уровень кортизола следует контролировать у пациента через регулярные промежутки времени. Дополнительный мониторинг уровня кортизола требуется в условиях повышенной потребности в кортизоле, таких как физическая нагрузка или психологический стресс, или во время изменений в сопутствующей терапии.

Рекомендуется использовать лабораторные методы, которые не проявляют значительной перекрестной реактивности с предшественниками кортизола, такими как 11-дезоксикортизол, которые могут увеличиваться во время лечения осилодростатом.

Пациенты должны быть предупреждены о проявлениях гипокортицизма — тошнота, рвота, утомляемость, боль в животе, потеря аппетита и головокружение.

При подозрении на развитие гипокортицизма необходимо рассмотреть возможность временного снижение дозы осилодростата или отмены приема осилодростата.

Пролонгация интервала QTc

В ходе клинических исследований приём осилодростата ассоциировался с дозозависимым удлинением интервала QT, среднее увеличение QTcF составило +5,3 мс при максимальной рекомендуемой дозе 30 мг осилодростата.

ЭКГ должна быть оценена до начала приёма осилодростата, в течение одной недели после начала терапии осилодростатом. Если интервал QTc превышает 480 мс до или во время лечения осилодростатом, рекомендуется консультация кардиолога. Может потребоваться временное снижение дозы или прерывание приёма осилодростата.

Осилодростат может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем. Пациентов следует предупреждать о возможности возникновения головокружения и утомляемости на фоне приёма осилодростата, а также рекомендовать не управлять автомобилем при возникновении этих симптомов.

Осилодростат может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Осилодростат относится к анаболическим агентам запрещённого списка WADA.

Глоссарий

• АТХ

  H02CA02

• Код МКБ 10

  E24.0 Болезнь Иценко-Кушинга гипофизарного происхождения

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)