Паклитаксел

Паклитаксел — противоопухолевый препарат, ингибитор митоза. Паклитаксел специфически связывается с β-тубулином микротрубочек, нарушая процесс деполимеризации этого ключевого протеина, что приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации сети микротрубочек, которая играет решающую роль во время интерфазы и без которой невозможно осуществление клеточных функций в фазе митоза. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звёзд микротрубочек во время митоза.

Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. По экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Абсорбция

При внутривенном введении в течение 3 часов в дозе 135 мг/мл максимальная плазменная концентрация (C_max) составляет 2 170 нг/мл, AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 7 952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 часов — 195 нг/мл и 6 300 нг/ч/мл, соответственно. C_max и AUC дозозависимы: при 3 часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68 % и 89 %, соответственно, при 24 часовом — на 87 % и 26 %, соответственно.

Распределение

Связь с белками плазмы крови — 88–98 %. Средний объём распределения (V_d) — 198–688 л/м². Время полураспределения из крови в ткани — 0,5 часа. Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезёнке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Биотрансформация

Метаболизируется в печени путём гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома P450CYP2C8 (с образованием метаболита — 6-альфа-гидроксипаклитаксела) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксела и 6-альфа, 3-пара- дигидроксипаклитаксела). Выводится преимущественно с желчью — 90 %. При повторных инфузиях не кумулирует.

Выведение

Период полувыведения (T_½) и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности внутривенного введения: 13,1–52,7 часа и 12,2–23,8 л/ч/м², соответственно. После внутривенной инфузии (1–24 часа) общее выведение почками составляет 1,3–12,6 % от дозы (15–275 мг/м²), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса.

Рак яичников:

• терапия 1-й линии в комбинации с препаратами платины у пациенток с распространённым раком яичников или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведённой исходной лапаротомии;
• терапия 2-й линии у пациенток с метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не давшей положительного результата.

Эпителиальный рак яичников, первичный перитонеальный рак или рак фаллопиевых труб в комбинации с карбоплатином

Рак молочной железы:

• адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;
• терапия 1-й линии у больных с поздней стадией рака или метастатическим раком после рецидива заболевания в течение 6 месяцев после начала проведения адъювантной терапии с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии противопоказаний для их применения;
• терапия 1-й линии у больных с поздней стадией рака или с метастатическим раком молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения либо в комбинации с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтверждённым 2+ или 3+ уровнем экспрессии HER-2;
• терапия 2-й линии у больных с поздней стадией рака или метастатическим раком молочной железы при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии. Предшествующая терапия должна включать препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

Немелкоклеточный рак лёгкого:

• терапия 1-й линии в комбинации с препаратом платины или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши, обусловленная СПИДом:

• терапия 2-й линии.

• Повышенная чувствительность к паклитакселу;
• исходное содержание нейтрофилов менее 1,5 × 10⁹/л у пациентов с сóлидными опухолями;
• исходное или зарегистрированное в процессе лечения содержание нейтрофилов менее 1 × 10⁹/л у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом;
• сопутствующие серьёзные неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши;
• нарушение функции печени тяжёлой степени; беременность и период кормления грудью;
• детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

• Угнетение костномозгового кроветворения (в том числе после предшествующей химио- или лучевой терапии);
• тромбоцитопения (менее 100 × 10⁹/л);
• печёночная недостаточность лёгкой и умеренной степени;
• острые инфекционные заболевания (в том числе опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес);
• тяжёлое течение ишемической болезни сердца;
• инфаркт миокарда в анамнезе;
• аритмия.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения паклитаксела при беременности не проведено.

Паклитаксел может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

В период лечения паклитакселом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего паклитаксел, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Если паклитаксел применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Противопоказано при беременности (возможно эмбрио- и фетотоксическое действие).

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения паклитаксела в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции паклитаксела в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, стадии заболевания, переносимости паклитаксела, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии и лекарственной формы.

Со стороны органов кроветворения

Очень часто — выраженная нейтропения, выраженная лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения; нечасто — выраженная анемия; очень редко — острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Подавление функции костного мозга, главным образом, гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8–11 день, нормализация наступает на 22 день.

Со стороны иммунной системы

Очень часто — реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в основном кожными высыпаниями и «приливами» крови к лицу; нечасто — гиперчувствительность замедленного типа, выраженные реакции гиперчувствительности, требующие дополнительного лечения (напр. снижение артериального давления, ангионевротический отёк, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница); редко — анафилактические реакции; очень редко — анафилактический шок, включая летальные случаи; описаны единичные случаи озноба и болей в спине.

Со стороны нервной системы

Очень часто — периферическая нейропатия (главным образом, парестезии), сонливость; часто — тяжёлая нейропатия (главным образом, периферическая), головокружение, повышенная возбудимость, бессонница, нарушение мышления, депрессия, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, изменение вкуса, головная боль; редко — периферическая моторная нейропатия (приводящая к дистальной слабости); очень редко — судорожные припадки типа grand mal, атаксия, острая энцефалопатия, спутанность сознания, поражение зрительного нерва, вегетативная нейропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотонией.

Со стороны органов чувств

Часто — звон в ушах; нечасто — сухость глаз, амблиопия, дефекты поля зрения; очень редко — расстройства зрения (мерцающая скотома), в частности, у пациентов, получающих дозы превышающие рекомендованные, снижение остроты зрения, конъюнктивит, повышенное слезотечение, снижение слуха по нейросенсорному типу, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто — снижение артериального давления; часто — тахикардия, сердцебиение, брадикардия, обморок, вазодилатация (приливы); нечасто — кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, желудочковая бигеминия, атриовентрикулярная блокада, инфаркт миокарда, тромбофлебит, повышение артериального давления, тромбоз венозных сосудов; редко — нарушение ритма, изменения на ЭКГ; очень редко — шок.

Со стороны дыхательной системы

Часто — одышка, носовое кровотечение; редко — интерстициальная пневмония, фиброз лёгких; очень редко — кашель, лёгочная гипертензия, эмболия лёгочной артерии, а также более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота, рвота, диарея, мукозит, запор, стоматит, боль в животе; часто — сухость во рту, изъязвления слизистой ротовой полости, мелена, диспепсия; очень редко — анорексия, острый панкреатит, эзофагит, асцит, увеличение активности «печёночных» трансаминаз (чаще аспартат аминотрансферазы), щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови.

Имеются единичные сообщения об острой кишечной непроходимости, перфорации кишечника, тромбозе брыжеечной артерии, ишемическом колите.

Описаны случаи развития гепатонекроза и печёночной энцефалопатии.

Со стороны кожи и кожных придатков

Очень часто — алопеция; часто — обратимые изменения кожи, сухость кожных покровов, эксфолиативный дерматит, псориаз, сыпь, акне, умеренно выраженные нарушения ногтевой пластины; нечасто — нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа; редко — эритема; очень редко — мультиформная экссудативная эритема, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница, онихолизис.

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто — артралгия, миалгия; часто — боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине.

Местные реакции

Часто — умеренно выраженные явления в месте инъекции (болевые ощущения, отёк, эритема, индурация и пигментация кожи, экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки).

Прочие

Очень часто — астения, отёки (включая периферические и отёки лица), снижение толерантности к инфекциям (любой этиологии); часто — гриппоподобный синдром, недомогание, боль в груди, озноб, подъём температуры; нечасто — дегидратация, снижение или повышение массы тела, тяжёлые инфекции, септический шок.

Симптомы

Аплазия костного мозга, периферическая нейропатия, мукозиты.

Лечение

Симптоматическая терапия. Антидот к паклитакселу не известен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

При введении паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20 %, при этом наблюдается более выраженная миелосупрессия, в связи с чем, цисплатин рекомендуется вводить после паклитаксела.

Одновременное назначение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином может наблюдаться повышение содержания доксорубицина и его активного метаболита доксорубицинола в плазме крови.

Лечение паклитакселом должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Если паклитаксел используется в комбинации c цисплатином, сначала следует вводить паклитаксел, а затем цисплатин.

В случае развития тяжёлых реакций гиперчувствительности вливание паклитаксела следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причём вводить препарат повторно не следует.

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, артериальное давление, частоту сердечных сокращений и число дыханий (особенно на протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (и до начала лечения).

В случаях развития нарушений атриовентрикулярной проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.

Паклитаксел является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.

В период лечения паклитакселом необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта, занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01CD01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства растительного происхождения

• Коды МКБ 10

  C15 Злокачественное новообразование пищевода

  C16 Злокачественное новообразование желудка

  C34 Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого

  C46 Саркома Капоши

  C49.0 Злокачественное образование соединительной и мягких тканей головы, лица и шеи (века)

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  C53 Злокачественное новообразование шейки матки

  C56 Злокачественное новообразование яичника

  C61 Злокачественное новообразование предстательной железы

  C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря

  C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи

  C95 Лейкоз неуточнённого клеточного типа

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)