Палбоциклиб

Палбоциклиб представляет собой пероральный высокоселективный, обратимый низкомолекулярный ингибитор циклинзависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы CDK4/6 входят в состав множества сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. Ингибируя CDK4/6, палбоциклиб подавляет пролиферацию клеток путём блокировки перехода клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Испытание палбоциклиба на панели линий клеток рака молочной железы с установленными молекулярными профилями показало высокую эффективность против люминальных типов рака молочной железы, в частности против ER-положительного (положительного по рецептору эстрогена) рака молочной железы. Анализ механизма действия выявил, что сочетание палбоциклиба и антиэстрогенных средств усиливает реактивацию белка ретинобластомы (Rb) посредством ингибирования фосфорилирования Rb, что приводит к подавлению передачи сигналов E2F и задержке пролиферации. Увеличение задержки пролиферации линий ER-положительных клеток рака молочной железы, обработанных палбоциклибом и антиэстрогенными средствами, сопровождается усилением старения клеток, что приводит к длительной блокировке клеточного цикла после удаления палбоциклиба и увеличению размера клеток, связанному с фенотипом старения. Исследования in vitro на ксенотрансплантационных моделях из полученных от пациентов клеток ER-положительного рака молочной железы (НВСх-34) показали, что комбинация палбоциклиба и летрозола дополнительно усиливает ингибирование фосфорилирования Rb, дальнейшую передачу сигналов и дозозависимый рост опухоли. Это подтверждает участие задержки пролиферации, связанной со старением клетки, в качестве одного из механизмов, обеспечивающих противоопухолевую эффективность комбинированного действия палбоциклиба и антагониста ER на моделях ER-положительного рака молочной железы.

Эффективность терапии палбоциклибом в комбинации с фулвестрантом по сравнению с терапией фулвестрантом в сочетании с плацебо была оценена в международном мультицентровом двойном слепом рандомизированном исследовании у женщин, независимо от их менопаузного статуса, с раком молочной железы, положительным по рецептору гормона (HR), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2), болезнь которых прогрессировала после предшествующей эндокринной терапии.

Фармакокинетика палбоциклиба была описана у пациентов с сóлидными опухолями, включая распространённый рак молочной железы, и здоровых добровольцев.

Абсорбция

Среднее значение максимальной плазменной концентрации (C_max) палбоциклиба в целом достигается через 4–8 часов после перорального приёма. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального приёма дозы 125 мг составляет 46 %. В диапазоне доз от 25 до 225 мг значения AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») и C_max в целом возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после повторных приёмов палбоциклиба 1 раз в сутки. При повторных приёмах 1 раз в сутки происходит накопление палбоциклиба, при этом средний коэффициент накопления составляет 2,4 (диапазон 1,5–4,2).

Влияние приёма пищи

При приёме натощак приблизительно в 13 % популяции всасывание и экспозиция палбоциклиба были очень низкими. Приём пищи повышал экспозицию палбоциклиба в малой группе популяции, но не менял экспозицию палбоциклиба до клинически значимого размера в остальной части популяции.

По сравнению с приёмом палбоциклиба утром натощак, значения AUC_∞ и C_max палбоциклиба повышались на 21 и 38 % при приёме с пищей с высоким содержанием жира, на 12 и 27 % при приёме с пищей с низким содержанием жира и на 13 и 24 %, если пищу с умеренным содержанием жира принимали за 1 час до и через 2 часа после приёма палбоциклиба. Кроме того, приём пищи существенно снижал вариабельность результатов определения экспозиции палбоциклиба как между разными участниками, так и у одного и того же участника. Исходя из этих результатов, палбоциклиб следует принимать вместе с пищей.

Распределение

Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85 %, при этом в диапазоне концентраций 500–5 000 нг/мл зависимости от концентрации не наблюдалось. Геометрическое среднее кажущегося V_d (V_z/F) составляло 2 583 л (25 %).

Биотрансформация

Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют, что у человека палбоциклиб подвергается интенсивному метаболическому превращению в печени. После приёма внутрь разовой дозы 125 мг ¹⁴C-палбоциклиба у человека основные пути первичного метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфирование, а ацилирование и глюкуронирование являлись второстепенными путями. Основным циркулирующим в плазме крови соединением, связанным с радиоактивным препаратом, был палбоциклиб, а основным циркулирующим метаболитом — конъюгат палбоциклиба с глюкуроновой кислотой, хотя он составлял всего 1,5 % от введённой дозы в выделениях организма. Большинство радиоактивности выводилось через метаболиты. В кале основным компонентом, связанным с радиоактивным палбоциклибом, был его конъюгат с сульфаминовой кислотой, который составлял 25,8 % от введённой дозы. Исследования in vitro с использованием гепатоцитов человека, цитозольной фракции и фракции S9-клеток печени и рекомбинантных ферментов сульфотрансфераз (SULT) показали, что в метаболизме палбоциклиба в основном участвуют изофермент CYP3A и SULT2A1.

Выведение

У пациентов с распространённым раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63,08 л/ч, а средний период полувыведения (T_½) из плазмы крови — 28,8 часа. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, получивших разовую пероральную дозу ¹⁴C-палбоциклиба, через 15 дней в среднем выводилось 91,6 % от суммарной введённой радиоактивно меченой дозы; основным путём элиминации было выведение через кишечник (74,1 % от дозы), 17,5 % дозы выводилось через почки. Выведенный в неизменённом виде палбоциклиб составлял в кале и моче 2,3 и 6,9 % введённой дозы соответственно.

Особые группы пациентов

Возраст, пол и масса тела

По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, половая принадлежность не оказывала влияние на экспозицию палбоциклиба, также возраст и масса тела не оказывали клинически значимое влияние на экспозицию палбоциклиба.

Детский возраст

Фармакокинетика палбоциклиба у пациентов в возрасте 18 лет и младше не исследовалась.

Пожилой возраст

Не было отмечено различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами.

Нарушение функции печени

По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, нарушение функции печени лёгкой степени не оказывало влияние на экспозицию палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени (общий билирубин >1,5 × ВГН при любом уровне активности ACT) не исследовали.

Нарушение функции почек

По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, нарушение функции почек лёгкой и умеренной степени не оказывало влияние на экспозицию палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек не исследовали.

Электрофизиология сердца

Для оценки взаимосвязи между специфичным для исследования скорректированным на ЧСС интервалом QT, соответствующим установленным в исследовании критериям (QTcS), и концентрацией палбоциклиба проводили фармакокинетический/фармакодинамический анализ. Между QTcS и концентрацией палбоциклиба наблюдалась положительная корреляция. При среднем значении наблюдаемой C_max палбоциклиба в равновесном состоянии после приёма согласно графику терапии (например 125 мг ежедневно в течение 21 дня без перерывов с последующими 7 днями без приёма палбоциклиба, итого полный цикл — 28 дней) среднее увеличение QTcS составляло 5,6 мс, а верхняя граница одностороннего 95 % ДИ — 8,72 мс, что свидетельствует о низкой вероятности того, что удлинение интервала QT имеет клиническое значение. В этом исследовании не наблюдалось влияние палбоциклиба на ЧСС.

Местнораспространённый или метастатический HR-положительный и HER2-отрицательный рак молочной железы (в сочетании с фулвестрантом), после предшествующей гормональной терапии.

• Повышенная чувствительность к палбоциклибу;
• умеренное или тяжёлое нарушение функции печени (общий билирубин >1,5 × ВГН при любом уровне активности ACT) (применение при данных состояниях не изучалось);
• тяжёлое нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) (применение при данном состоянии не изучалось);
• необходимость в проведении гемодиализа (применение при данном состоянии не изучалось);
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Следует избегать одновременного приёма палбоциклиба с сильными индукторами и ингибиторами изофермента CYP3A, а также ингибиторами протонного насоса (см. раздел «Взаимодействие»).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения палбоциклиба при беременности не проведено. Учитывая данные, полученные на животных, и механизм действия палбоциклиба, препарат может оказывать негативное воздействие на плод при применении у беременных женщин.

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности на фоне терапии палбоциклибом. Женщины детородного возраста, принимающие палбоциклиб, или их половые партнёры, получающие палбоциклиб, должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии и по меньшей мере в течение 3 месяцев после её завершения.

Применение в период грудного вскармливания

Исследования по оценке влияния палбоциклиба на выработку молока, выявлению присутствия палбоциклиба в грудном молоке или его воздействия на вскармливаемых грудным молоком детей у человека не проводились. Способность палбоциклиба проникать в женское грудное молоко не установлена. Пациентки, принимающие палбоциклиб, не должны кормить грудью.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии и лекарственной формы.

В рамках клинических исследований снижение дозы в связи с развитием нежелательных явлений любой степени тяжести проводилось у 15,2 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии. Полная отмена палбоциклиба, связанная с развитием нежелательных явлений, была отмечена у 3,3 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии.

Ниже перечислены побочные эффекты и нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований и представленные по классам систем и органов в следующей градации частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10) и нечасто (≥1/1 000, <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — инфекции¹.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения², лейкопения³, тромбоцитопения⁴, анемия⁵; нечасто — фебрильная нейтропения.

Со стороны органа зрения

Часто — нечёткость зрения, увеличенное слезотечение, сухость глаз.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — пониженный аппетит.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — дисгевзия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — стоматит⁶, тошнота, диарея, рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — сыпь⁷, алопеция; часто — сухость кожных покровов.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто — повышенная утомляемость; часто — общая слабость, гипертермия.

¹Включает все предпочтительные термины (ПТ), которые являются частью класса «Инфекции и инвазии».

²Включает следующие ПТ: нейтропения, уменьшение количества нейтрофилов.

³Включает следующие ПТ: лейкопения, снижение концентрации лейкоцитов крови.

⁴Включает следующие ПТ: анемия, снижение Hb, снижение гематокрита.

⁵Включает следующие ПТ: тромбоцитопения, снижение концентрации тромбоцитов.

⁶Включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, язвенный стоматит, воспаление слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, дискомфорт в ротоглоточной области, боль в ротоглоточной области, стоматит.

⁷Включает следующие ПТ: сыпь, макулопапулёзная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, папулёзная сыпь, дерматит, угревой дерматит.

Самыми частыми нежелательными лекарственными явлениями любой степени тяжести у >10 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии, были нейтропения, лейкопения, инфекции, повышенная утомляемость, тошнота, анемия, стоматит, тромбоцитопения, диарея, алопеция, рвота, пониженный аппетит, сыпь. В целом, нейтропения любой степени тяжести отмечалась у 335 пациентов (78,3 %) в группе комбинированной терапии, при этом нейтропения 3-й степени тяжести наблюдалась у 226 пациентов (52,8 %) и нейтропения 4-й степени тяжести — у 35 пациентов (8,2 %) (см. «Меры предосторожности»).

Самым частым серьёзным нежелательным побочным эффектом у пациентов, получавших палбоциклиб с летрозолом, была диарея (2,4 %).

Самыми частыми серьёзными нежелательными побочными эффектами у пациентов, получавших палбоциклиб с фулвестрантом, были инфекции (2 %).

Антидот палбоциклиба неизвестен.

Медицинская помощь при передозировке палбоциклиба должна включать общую поддерживающую терапию.

Палбоциклиб главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A и ферментом SULT2A1. In vivo палбоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A.

Лекарственные препараты, которые могут повышать концентрацию палбоциклиба в плазме крови

Ингибиторы изофермента CYP3A

Данные исследования межлекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный приём многократных доз 200 мг итраконазола с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводили к увеличению AUC_∞ и C_max палбоциклиба приблизительно на 87 и 34 % соответственно по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Следует избегать одновременного приёма сильных ингибиторов изофермента CYP3A, включая, помимо прочих, ампренавир, атазанавир, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, делавирдин, дилтиазем, эритромицин, фосампренавир, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, мибефрадил, миконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и употребления грейпфрута или грейпфрутового сока.

Если совместного применения палбоциклиба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A нельзя избежать, то необходима коррекция дозы.

Лекарственные препараты, которые могут снижать концентрацию палбоциклиба в плазме крови

Индукторы изофермента CYP3A

Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный многократный приём рифампицина в дозе 600 мг (сильный индуктор CYP3A) с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводит к снижению AUC_∞ и C_max палбоциклиба на 85 и 70 % соответственно по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Данные исследования взаимодействия, проведённого у здоровых добровольцев, показывают, что многократный приём 400 мг модафинила (умеренный ингибитор CYP3A) одновременно с однократным приёмом 125 мг палбоциклиба снижает AUC_∞ и C_max палбоциклиба на 32 и 11 % соответственно по сравнению с однократным приёмом 125 мг палбоциклиба.

Следует избегать одновременного приёма палбоциклиба с сильными индукторами изофермента CYP3A, включая, помимо прочих, карбамазепин, энзалутамид, фелбамат, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампицин, рифапентин и препараты зверобоя продырявленного.

Одновременный приём умеренных индукторов CYP3A (модафинил) может снизить содержание палбоциклиба в плазме крови у здоровых добровольцев на 32 %. Умеренные индукторы CYP3A (например бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил, нафциллин) можно применять одновременно с палбоциклибом, только когда этого невозможно избежать. Коррекция дозы не требуется.

Лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока

Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный приём разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ингибитора протонного насоса рабепразола после приёма пищи снижал C_max палбоциклиба на 41 % и незначительно влиял на AUC_∞ (увеличивал на 13 %) по сравнению с приёмом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии.

С учётом сниженного эффекта антагонистов H₂-рецепторов и антацидов на pH желудочного сока по сравнению с ингибиторами протонного насоса, не ожидается клинически значимое влияние ингибиторов протонного насоса, антагонистов H₂-рецепторов или антацидов на экспозицию палбоциклиба после приёма пищи.

Данные исследования межлекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный приём разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами рабепразола натощак снижал AUC_∞ и C_max палбоциклиба на 62 и 80 % соответственно по сравнению с приёмом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии. Следует избегать одновременного приёма палбоциклиба с ингибиторами протонного насоса натощак.

Влияние палбоциклиба на другие лекарственные препараты

Палбоциклиб при ежедневном приёме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым ингибирующим действием в отношении изофермента CYP3A, зависящим от времени. В исследовании межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев одновременный приём мидазолама с многократными дозами палбоциклиба приводил к повышению значений AUC_∞ и C_max мидазолама на 61 и 37 % соответственно по сравнению с приёмом мидазолама в виде монотерапии.

Доза лекарственных средств с узким терапевтическим индексом (например альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус) должна быть уменьшена, поскольку палбоциклиб может увеличить их содержание в крови.

In vitro палбоциклиб не оказывает ингибирующее действие на изоферменты CYP1A2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6 и не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2В6, CYP2С8 и CYP3A4 при концентрациях, используемых в клинической практике.

Летрозол

В клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы было показано, что при совместном применении палбоциклиба и летрозола межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими средствами отсутствуют.

Фулвестрант

В клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы было показано, что при совместном применении палбоциклиба и фулвестранта межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими средствами отсутствуют.

Гозерелин

В клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы было показано, что при совместном применении палбоциклиба и гозерелина межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.

Тамоксифен

Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев мужского пола показали, что при одновременном применении разовой дозы палбоциклиба с многократными дозами тамоксифена и при применении палбоциклиба в виде монотерапии степень лекарственного воздействия палбоциклиба сопоставима.

Исследования белков-переносчиков in vitro

Исследования in vitro свидетельствуют, что палбоциклиб обладает слабо выраженной способностью ингибировать активность белков-переносчиков лекарственных веществ — Р-gp, BCRP, переносчиков органических анионов OAT1 и OAT3, переносчика органических катионов OCT2, полипептидов-переносчиков органических анионов OATP1B1 и OATP1B3 и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP) при концентрациях, применяемых в клинической практике. Основываясь на данных полученных в исследованиях in vitro, транспорт, опосредованный P-gp и BCRP, маловероятно влияет на продолжительность абсорбции палбоциклиба при приёме внутрь в терапевтических дозах.

Нейтропения

В клинических исследованиях палбоциклиба наблюдались случаи снижения количества нейтрофилов.

В исследовании одновременного применения палбоциклиба и летрозола отмечали снижение числа нейтрофилов 3-й степени тяжести в 57 % случаев и 4-й степени тяжести в 5 % случаев, в то время как при одновременном применении палбоциклиба и фулвестранта снижение числа нейтрофилов 3-й степени тяжести отмечалось в 53,2 % случаев и 4-й степени тяжести — в 9,1 % случаев. Нейтропения была самой часто встречаемой нежелательной реакцией в исследовании 1 (74,7 %) и исследовании 2 (61,4 %).

В исследовании 1 и 2 медиана времени до первого эпизода нейтропении любой степени тяжести, согласно лабораторным данным, составляла 15 дней (диапазон 13–117 и 13–140 дней соответственно) и средняя длительность нейтропении >3-й степени составляла 7 дней. Сообщалось о фебрильной нейтропении у 0,6 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом.

В клиническом исследовании 1 о случаях фебрильной нейтропении не сообщалось.

В течение всей клинической программы случаи фебрильной нейтропении регистрировались у 1 % пациентов, получавших палбоциклиб.

Необходимо проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии палбоциклибом и в начале каждого цикла, а также на 14-й день первых двух циклов и по клиническим показаниям.

Для пациентов, у которых развивается нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести, рекомендуется прекращение приёма, снижение дозы или перенос приёма в начальном цикле терапии.

Инфекции

Поскольку палбоциклиб обладает способностью подавлять функции костного мозга, он может быть причиной предрасположенности пациентов к инфекциям.

Случаи инфекций любой степени тяжести в большей степени были отмечены у пациентов, получавших палбоциклиб с летрозолом, и у пациентов, получавших палбоциклиб с фулвестрантом, по сравнению с пациентами, получавшими соответствующий препарат сравнения. У 2,6 % пациентов, получавщих палбоциклиб в группе комбинированной терапии, имели место инфекции 3-й или 4-й степени тяжести.

Необходимо проводить мониторинг состояния пациентов с целью выявления симптомов инфекции. При необходимости — назначить соответствующую лекарственную терапию (см. раздел «Побочные действия»).

Врачи должны проинформировать пациентов о необходимости срочно сообщать о любых эпизодах лихорадки.

Лёгочная эмболия

В клинических исследованиях были отмечены случаи лёгочной эмболии в большей степени у пациентов, получавших палбоциклиб с летрозолом (5 %), по сравнению с пациентами, получавшими летрозол в виде монотерапии. Необходимо проводить мониторинг пациентов с целью выявления симптомов лёгочной эмболии и в случае необходимости — соответствующую лекарственную терапию.

Репродуктивная функция

Клинические данные о воздействии палбоциклиба на репродуктивную функцию у женщин отсутствуют. Мужчинам перед началом лечения палбоциклибом следует рассмотреть возможность консервации спермы.

Исследования по влиянию палбоциклиба на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, которые при приёме палбоциклиба испытывают повышенную утомляемость, следует проявлять осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

• АТХ

  L01XE33, L01EF01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Коды МКБ 10

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточнённых локализаций

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)