Палиперидон

Палиперидон — антипсихотическое средство (нейролептик) центрального действия. Активный антагонист дофаминовых D₂-рецепторов, серотониновых 5-НТ₂-рецепторов, α₁- и α₂-адренергических и H₁-гистаминовых рецепторов. Не обладает аффинитетом к м-холинергическим, а также β₁- и β₂-адренергическим рецепторам. Фармакологическая активность (+) и (-)-энантиомеров палиперидона одинакова в качественном и количественном отношениях.

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой D₂-дофаминергических рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Меньше подавляет моторную активность и меньше индуцирует каталепсию, чем классические нейролептики. Центральный антагонизм к серотонину и дофамину уменьшает риск развития экстрапирамидных побочных эффектов и расширяет терапевтическое действие препарата включая негативные и продуктивные симптомы шизофрении.

Уменьшает латентный период до засыпания и число пробуждений после засыпания, увеличивает общую продолжительность сна и индекс качества сна. Оказывает противорвотное действие, увеличивает концентрацию пролактина в крови.

Абсорбция

Фармакокинетика линейна в интервале доз 3–12 мг 1 раз в сутки. Абсолютная биодоступность — 28 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 24 часа. TC_ss — 4–5 дней. Приём 12 мг палиперидона с жирной пищей увеличивает C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») на 42–60 % и 46–54 % соответственно (относительно приёма натощак).

Распределение

Быстро распределяется в тканях и жидкостях организма, объём распределения (V_d) — 487 л. Связь с белками — 74 % (преимущественно с α₁-кислым гликопротеином и альбумином). В равновесном состоянии происходит взаимное превращение (+) и (-) энантиомеров, соотношение AUC (+)/AUC (-) составляет 1,6.

Биотрансформация

Метаболизируется путём дезалкилирования, гидроксилирования, дегидрирования и расщепления бензизоксазола. В метаболизме палиперидона (in vitro) принимают участие изоферменты цитохрома P450CYP2D6 и CYP3A4. Не выявлено существенных различий клиренса палиперидона между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов CYP2D6.

Выведение

Элиминация палиперидона снижается при уменьшении клиренса креатинина. Общий клиренс палиперидона снижается на32 % при клиренсе креатинина 50–80 мл/мин; на 64 % при клиренсе креатинина 30–50 мл/мин; на 71 % при клиренсе креатинина 30 мл/мин. У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс палиперидона ниже на 20 %. У женщин клиренс палиперидона ниже на 19 %. Период полувыведения (T_½) — 23 часа. Через 1 неделю после приёма 1 мг палиперидона 59 % дозы выделяется с мочой в неизменённом виде (что свидетельствует о том, что палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени). 80 % препарата обнаруживается в моче и 11 % — в кале. У пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек T_½ — 24, 40 и 51 часа соответственно. Особенности высвобождения лекарственной субстанции из данной лекарственной формы обеспечивают меньшие колебаний C_max и C_min палиперидона, чем те, которые наблюдаются при использовании других лекарственных форм.

• Шизофрения (в том числе в фазе обострения);
• профилактика обострений шизофрении.

• Повышенная чувствительность к палиперидону;
• повышенная чувствительность к рисперидону (так как палиперидон является активным метаболитом рисперидона);
• выраженное сужение просвета желудочно-кишечного тракта (патологическое или ятрогенное);
• врождённое удлинение интервала Q-T;
• период лактации.

Беременность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения палиперидона при беременности не проведено.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Палиперидон возможно применять у беременных женщин только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Влияние палиперидона на родовую деятельность женщин неизвестно. В случае, если женщина принимала антипсихотические препараты (включая палиперидон) в III триместре беременности, у новорождённых существует риск возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены различной степени тяжести. Эти симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Следовательно, необходимо осуществлять особое наблюдение за новорождёнными. Если необходимо прерывание лечения во время беременности, то следует снижать дозу постепенно.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения палиперидона в период грудного вскармливания не проведено.

Палиперидон проникает в грудное молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Для внутримышечного введения: начальная доза — 150 мг в 1-й день и 100 мг через 1 неделю (обе инъекции в дельтовидную мышцу). В дальнейшем рекомендуется доза 75 мг ежемесячно. Доза может быть увеличена или уменьшена в диапазоне 25–150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности. После второй дозы последующие инъекции можно проводить в дельтовидную или ягодичную мышцу.

Для приёма внутрь: рекомендуемая доза составляет 6 мг 1 раз в сутки. Постепенное повышение начальной дозы не требуется. У некоторых пациентов терапевтический эффект вызывают более низкие или более высокие дозы в пределах рекомендуемого диапазона 3–12 мг 1 раз в сутки. В случае необходимости увеличения дозы рекомендуется повышать дозу на 3 мг/сут с интервалами более 5 суток.

Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция режима дозирования.

Частота: очень часто (10 % и более), часто (1–10 %), нечасто (0,1–1 %), редко (0,01–0,1 %), очень редко (менее 0,01 %).

Аллергические реакции

Нечасто — анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль (дозозависимый побочный эффект); часто — акатизия (дозозависимый побочный эффект), головокружение, дистония (дозозависимый побочный эффект), экстрапирамидные симптомы (дозозависимый побочный эффект), паркинсонизм (дозозависимый побочный эффект), седативный эффект, сонливость, тремор; нечасто — постуральное головокружение, дискинезия (дозозависимый побочный эффект), большой эпилептический припадок, обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — тахикардия (в том числе синусовая), AV блокада I ст., блокада ножек пучка Гиса, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления (дозозависимый побочный эффект); нечасто — брадикардия, сердцебиение, синусовая аритмия, снижение АД, ишемия миокарда, изменения на ЭКГ.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — абдоминальная боль, сухость слизистой оболочки полости рта, гиперсаливация (дозозависимый побочный эффект), рвота (дозозависимый побочный эффект); нечасто — повышение аппетита; редко — обструкция желудочно-кишечного тракта.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Нечасто — мышечная ригидность.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто — аменорея, эректильная дисфункция, дисменорея.

Прочие

Часто — астения; нечасто — периферические отёки, повышение массы тела (дозозависимый побочный эффект), нистагм, «кошмарные» сновидения, галакторея, выделения из сосков, гинекомастия; нарушение терморегуляции.

Лабораторные показатели

Гиперпролактинемия.

Палиперидон может вызывать злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, мышечная ригидность, нестабильность функции автономной нервной системы, угнетение сознания, повышение активности КФК, миоглобинурия, рабдомиолиз, острая почечная недостаточность).

Симптомы

В целом, объективные и субъективные симптомы передозировки палиперидона представляют собой усиленные фармакологические эффекты этого ЛС, т.е. сонливость и седацию, тахикардию и артериальную гипотензию, удлинение интервала QT и экстрапирамидные симптомы. Двунаправленная тахикардия и фибрилляция желудочков наблюдалась при передозировке перорального палиперидона. При острой передозировке необходимо учитывать возможность токсического действия нескольких препаратов.

При оценке терапевтических потребностей пациента и эффективности купирования передозировки необходимо помнить о том, что палиперидон является препаратом с пролонгированным высвобождением действующего вещества.

Лечение

Необходимо осуществлять общепринятые поддерживающие меры. Следует обеспечить и поддерживать хорошую проходимость дыхательных путей, а также адекватную оксигенацию и вентиляцию. Необходимо сразу же организовать мониторинг сердечно-сосудистой деятельности (ЭКГ-мониторинг с целью выявления возможных аритмий). Артериальную гипотензию и коллаптоидные состояния купируют внутривенным введением плазмозамещающих растворов и/или симпатомиметических средств. В определённых ситуациях показано промывание желудка (после интубации, если пациент находится в бессознательном состоянии), введение активированного угля и слабительных средств. При возникновении тяжёлых экстрапирамидных симптомов необходимо вводить м-холиноблокаторы. Наблюдение за состоянием пациента и мониторинг основных физиологических функций необходимо продолжать до полного устранения последствий передозировки. Специфического антидота палиперидона не существует.

Не ингибирует P-гликопротеин, поэтому не способен ингибировать транспорт других препаратов P-гликопротеином.

Не является субстратом изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, что свидетельствует о низкой вероятности его взаимодействия с ингибиторами или индукторами указанных ферментов. Изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 принимают минимальное участие в метаболизме палиперидона.

Палиперидон незначительно увеличивает интервал Q-T, поэтому его не следует сочетать с другими препаратами, увеличивающими интервал Q-T (антиаритмические средства, в том числе хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол); антипсихотические лекарственные средства (хлорпромазин, тиоридазин); антибиотики, в том числе гатифлоксацин, моксифлоксацин).

Палиперидон необходимо с осторожностью применять в комбинациях с другими препаратми центрального действия и с этанолом.

Палиперидон может нейтрализовать действие леводопы и других агонистов дофамина.

Возможно возникновение аддитивного эффекта при одновременном применении с другими лекарственными препаратами, вызывающими ортостатическую гипотензию.

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, и поэтому при их одновременном применении возможно повышение концентрации палиперидона в плазме крови.

Палиперидон — блокатор дофаминовых рецепторов, может вызывать позднюю дискинезию (ритмические непроизвольные движения, преимущественно языка и/или мимической мускулатуры). При возникновении признаков поздней дискинезии, необходимо уточнить целесообразность приёма палиперидона.

Изредка наблюдаются нежелательные эффекты, связанные с нарушением обмена глюкозы, поэтому рекомендуется осуществлять мониторинг у больных сахарным диабетом (в том числе из группа риска).

Палиперидон обладает активностью α-адреноблокаторов, поэтому может вызывать ортостатическую гипотензию.

Противорвотный эффект палиперидона может маскировать симптомы передозировки некоторых лекарственных средств, а также симптомы отдельных заболеваний (непроходимость кишечника, синдром Рейе, опухоль головного мозга).

При лечении палиперидоном нельзя полностью исключить риск возникновения приапизма.

При применении антипсихотических препаратов (в том числе палиперидона) у пожилых пациентов с деменцией отмечается повышенная частота цереброваскулярных нежелательных эффектов (инсульты, транзиторные ишемические атаки, в том числе с летальным исходом).

Пациенты с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви более восприимчивы к действию антипсихотических препаратов (в том числе к палиперидону), что повышает риск развития злокачественного нейролептического синдрома, экстрапирамидных симптомов, спутанности сознания, притупленности реакций и постуральной гипотензии с частыми падениями. При появлении признаков злокачественного нейролептического синдрома необходимо отменить препарат.

Применение антипсихотических препаратов в III триместре беременности сопровождалось обратимыми экстрапирамидными симптомами у новорождённых.

Палиперидон может нарушать деятельность, требующую быстрой психической реакции, а также может иметь зрительные эффекты, поэтому пациентам следует воздерживаться от вождения автомобиля и работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлена их индивидуальная чувствительность к палиперидону.

• АТХ

  N05AX13

• Фармакологическая группа

  Нейролептики

• Коды МКБ 10

  F20 Шизофрения

  F21 Шизотипическое расстройство

  F22 Хронические бредовые расстройства

  F23 Острые и преходящие психотические расстройства

  F25 Шизоаффективные расстройства

  F29 Hеорганический психоз неуточнённый

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)