Памидроновая кислота

Памидроновая кислота (памидронат) является ингибитором резорбции костной ткани из группы бисфосфонатов, опосредуемой остеокластами. Она прочно связывается с кристаллами кальция фосфата (гидроксиапатита), препятствуя их растворению in vitro. Блокирование резорбции костной ткани остеокластами in vivo может быть неполным, и, как минимум, является следствием связывания препарата с минералами костной ткани.

Памидроновая кислота тормозит миграцию предшественников остеокластов в костную ткань, нарушая их созревание. Противодействует остеолизу, индуцируемому злокачественными опухолями, снижает выраженность гиперкальциемии у онкологических больных и обусловленных ею клинических проявлений. У больных с костными метастазами (преимущественно остеолитического характера) злокачественных опухолей и миеломной болезнью предотвращает или замедляет прогрессирование изменений скелета и их последствий (переломы, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия, потребность в лучевой терапии и хирургических вмешательствах), снижает выраженность болей, обусловленных поражением костей.

При гиперкальциемии на фоне злокачественных новообразований в течение 7–10 дней снижает высвобождение фосфатов из костей, концентрацию Ca²⁺ в сыворотке крови, соотношение кальций/креатинин и гидроксипролин/креатинин в моче. При болезни Педжета снижает (до 50 %) активность щелочной фосфатазы (ЩФ) и концентрацию гидроксипролина в моче. В комбинации со стандартной противоопухолевой терапией замедляет прогрессирование костных метастазов, стабилизирует имеющиеся изменения, способствует развитию в этих областях остеосклероза.

При внутривенной инфузии 30, 60 и 90 мг в течение 4 часов максимальная плазменная концентрации (C_max) составила 0,73, 1,33 и 2,61 мкг/мл соответственно; общий клиренс — 136, 88 и 103 мл/мин, почечный клиренс — 58, 42 и 44 мл/мин соответственно. Период полувыведения (T_½) — 28 часов. Связь с белками плазмы — 54 %. При повышенных концентрациях Ca²⁺ в крови связывание с белками плазмы возрастает. Не подвергается метаболизму. После внутривенной инфузии 20–55 % от введённой дозы обнаруживается в моче в течение 72 часов в неизменённом виде. Элиминирование из большинства мягких тканей происходит за 1–4 дня, из печени и селезёнки — за 6 месяцев, из костей — около 300 дней. Нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику. При нарушениях функции почек скорость выведения почками снижается с уменьшением клиренса креатинина, однако общее количество выводящегося почками препарата не изменяется.

• Метастазы в кости (преимущественно остеолитического характера);
• миеломная болезнь (множественная миелома);
• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями (эпидермоидного и неэпидермоидного происхождения, без и с костными метастазами, иммобилизацией, первичным гиперпаратиреозом);
• болезнь Педжета (фиброзная остеодисплазия) — симптоматическая терапия.

• Повышенная чувствительность к памидроновой кислоте или другим бисфосфонатам;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст.

Нарушение функции почек.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения памидроновой кислоты при беременности не проведено.

Чётких доказательств тератогенности в экспериментах на животных не выявлено. Памидроновая кислота может представлять риск для плода/новорождённого ребёнка вследствие фармакологического влияния на обмен кальция. В исследованиях на животных были получены данные, что при применении памидроновой кислоты в период беременности возможно развитие дефектов минерализации, особенно длинных костей, что приводит к их угловой деформации.

Потенциальный риск для человека не установлен. Не следует назначать памидроновую кислоту в период беременности за исключением случаев угрожающей жизни гиперкальциемии.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения памидроновой кислоты в период грудного вскармливания не проведено.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от исходной концентрации кальция в крови.

Со стороны нервной системы

Головная боль, парестезии, тетания — проявления гипокальциемии, волнение, нарушение ориентации, головокружение, бессонница, сонливость, летаргия (редко); судороги, зрительные галлюцинации.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки

Сыпь, зуд (редко).

Со стороны мочевыделительной системы

Гематурия, нарушение функции почек (вплоть до развития острой почечной недостаточности).

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Оссалгия, артралгия, миалгия, судороги в мышцах

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, снижение аппетита, боль в животе, запоры или диарея, диспепсия (редко), гастрит (в отдельных случаях).

Со стороны органов чувств

Конъюнктивит, увеит, ирит, иридоциклит, склерит, эписклерит, ксантопсия (редко).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Снижение и/или повышение артериального давления, развитие или усугубление сердечной недостаточности (вследствие перегрузки объёмом).

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза

Лимфоцитопения, анемия, лейкопения (редко), тромбоцитопения.

Лабораторные показатели

Гипокальциемия (в том числе бессимптомная); гипофосфатемия; гипомагниемия; редко — гиперкалиемия, гипокалиемия, гипернатриемия; в отдельных случаях — изменения функциональных «печёночных» проб, повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Аллергические реакции

Анафилактоидные реакции, бронхоспазм, одышка, ангионевротический отёк; очень редко — анафилактический шок. Прочие: лихорадка (увеличение температуры тела на 1–2 °C), обычно развивающаяся в первые 48 часов после инфузии, проходит самостоятельно, не требуя лечения; гриппоподобные симптомы (недомогание, озноб, чувство усталости, «приливы» крови к лицу); обострение заболеваний, вызванных вирусом герпеса.

Местные реакции

Боль, гиперемия, отёчность, уплотнение, флебит, тромбофлебит в месте инфузии.

При превышении рекомендованных доз препарата необходим тщательный контроль за состоянием пациента. Антидот не известен. При развитии клинических признаков гипокальциемии (парестезии, тетания, выраженное снижение артериального давления) следует провести инфузию кальция глюконата.

Совместное применение памидроновой кислоты с часто применяемыми противоопухолевыми средствами не сопровождалось какими-либо значимыми взаимодействиями.

Совместное применение с другими бисфосфонатами, антигиперкальциемическими препаратами и кальцитонином может привести к развитию гипокальциемии с выраженными клиническими проявлениями (парестезии, тетании, снижению артериального давления).

Комбинация памидроновой кислоты с кальцитонином у пациентов с выраженной гиперкальциемией способствует более выраженному снижению концентрации кальция в сыворотке крови. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении памидроновой кислоты с другими потенциально нефротоксичными препаратами.

У больных с миеломной болезнью при совместном применении памидроновой кислоты с талидомидом возрастает риск развития нарушений функции почек.

Фармацевтическая несовместимость

Памидроновая кислота образует комплексы с двухвалентными катионами, в связи с чем её нельзя добавлять в растворы, содержащие кальций. Препарат также нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Раствор, приготовленный из сухого вещества, разведённого стерильной водой для инъекций, стабилен при температуре 8 °C в течение 24 часов. Препарат становится менее эффективным по мере увеличения числа курсов лечения.

Нельзя вводить внутривенно струйно. Во время терапии необходимо регулярно контролировать концентрации Ca²⁺ и фосфора в крови. У пациентов, которым проводят частые инфузии препарата в течение длительного времени, необходимо проводить периодическое исследование функции почек.

Зарегистрированы случаи развития остеонекроза нижней челюсти при лечении пациентов со злокачественными новообразованиями с применением бифосфонатов. Факторами риска являются злокачественные новообразования, химиотерапия, применение глюкокортикостероидов, недостаточная гигиена полости рта.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  M05BA03

• Фармакологическая группа

  Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

• Коды МКБ 10

  C79.5 Вторичное злокачественное новообразование костей и костного мозга

  C90.0 Множественная миелома

  C92 Миелоидный лейкоз [миелолейкоз]

  E83.5 Нарушения обмена кальция

  M82.8 Остеопороз при других болезнях, классифицированных в других рубриках

  M88 Болезнь Педжета (костей) [деформирующий остеит]

  C41.9 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей неуточнённое

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)