Панобиностат

Панобиностат — производное гидроксамовой кислоты, является мощным ингибитором деацетилаз классов I и II с противоопухолевой активностью.

Ингибиторы деацетилаз — новый класс противоопухолевых препаратов, которые направленно воздействуют на эпигенетические изменения в клетках посредством модулирования экспрессии генов. Гистоновые деацетилазы катализируют удаление ацетильной группы от лизиновых отрезков гистонов и некоторых негистоновых белков. Ингибирование активности деацетилаз приводит к увеличению ацетилирования гистоновых белков, эпигенетической перестройке, что влечёт за собой релаксацию хроматина и далее — активацию транскрипции. In vitro панобиностат ингибирует пролиферацию различных линий опухолевых клеток в низких наномолярных концентрациях. Кроме того, в исследованиях эффективности in vivo, где наблюдалось уменьшение опухолевой массы после терапии панобиностатом, отмечено увеличение количества ацетилированных гистонов в опухолевых тканях, полученных из ксенотрансплантатов от мышей. Панобиностат в большей степени проявляет цитотоксические свойства относительно опухолевых клеток по сравнению с нормальными клетками.

В исследованиях in vivo показано, что панобиностат обладает противоопухолевой активностью у пациентов с множественной миеломой как в монотерапии, так и в сочетании с препаратами стандартной терапии.

Также панобиностат ингибирует HDAC6, что приводит к деградации белка HSP90, деплеции онкопротеинов и ингибированию онкогенного сигнала. Ингибирование HDAC6 панобиностатом также приводит к разрушению агресом, что предполагает синергизм в комбинации с бортезомибом, ингибирующим протеасомы. Таким образом, воздействие на оба патогенетических звена оказывает существенное воздействие на клетки множественной миеломы.

Терапия опухолевых клеток панобиностатом приводит к дозозависимому увеличению ацетилирования гистонов H3 и H4 в исследованиях in vitro и с участием животных моделей, демонстрируя высокое таргетное ингибирование. Также в присутствии панобиностата происходит активация промотера p21 (гена-супрессора опухоли p21CDKNIA, ингибитора циклинзависимой киназы 1/p21), ключевого медиатора угнетения фазы G1 клеточного цикла и дифференцировки. В целом ингибирование деацетилаз может в конечном счёте приводить к блокировке клеточного цикла, апоптозу, угнетению клеточной подвижности и инвазии, угнетению ангиогенеза, клеточной пролиферации и выживаемости клеток.

Абсорбция

Панобиностат быстро и почти полностью всасывается; у пациентов со злокачественными новообразованиями поздней стадии время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляет 2 часа после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность панобиностата после приёма внутрь составляет около 21 %. После перорального приёма фармакокинетика панобиностата линейно зависит от дозы в диапазоне доз 10–30 мг. При этом при применении высоких доз AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») увеличивается менее чем пропорционально дозе. Суммарная экспозиция панобиностата и межиндивидуальная вариабельность не зависят от приёма вместе с пищей или натощак; при этом C_max в случае приёма панобиностата с пищей (с нормальным и высоким содержанием жиров) уменьшается на <45 %, а TC_max увеличивается на 1,5–2,5 часа. Поскольку одновременный приём с пищей не влияет на суммарную биодоступность (AUC), у пациентов со злокачественными новообразованиями панобиностат можно применять вне зависимости от приёма пищи.

Распределение

С белками плазмы крови человека панобиностат связывается в умеренной степени (примерно на 90 %). In vitro доля панобиностата, содержащегося в эритроцитах, составляет 0,60 и не зависит от концентрации.

По данным фармакокинетического анализа объём распределения в равновесном состоянии панобиностата приблизительно равен 1 000 литров.

Биотрансформация

Панобиностат подвергается интенсивному метаболизму, значительная часть дозы метаболизируется, не достигая системного кровотока. Метаболизм осуществляется главным образом за счёт его восстановления, гидролиза, окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Окислительный метаболизм панобиностата играет менее существенную роль; им определяется выведение примерно 40 % введённой дозы. Основную роль в окислительном метаболизме панобиностата играет изофермент CYP3A4 цитохрома P450; роль изоферментов CYP2D6 и CYP2С19 в его метаболизме потенциально незначительна.

Панобиностат составляет 6–9 % циркулирующего в плазме крови вещества. Фармакологическая активность панобиностата, по-видимому, определяется неизменённым веществом.

Элиминация

У пациентов, однократно принимавших внутрь панобиностат, меченный радиоактивной меткой, от 29 до 51 % введённой радиоактивной метки выводилось почками, а от 44 до 77 % — через кишечник. В неизменённом виде <2,5 % принятой дозы панобиностата выводилось почками и <3,5 % — через кишечник. Оставшаяся метка приходилась на метаболиты. Кажущийся почечный клиренс (CL_R/F) панобиностата составлял от 2,4 до 5,5 л/ч. По данным фармакокинетических исследований, у человека конечный период полувыведения (T_½) панобиностата составляет около 37 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты старше 65 лет

По объединённым данным исследований монотерапии панобиностатом, у пациентов 65 лет или моложе и пациентов старше 65 лет экспозиция панобиностата в плазме крови в диапазоне доз 10–80 мг была примерно одинаковой.

Пациенты младше 18 лет

Применение панобиностата у пациентов данной категории не изучено.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести экспозиция панобиностата в плазме крови увеличивалась на 43 и 105 % соответственно. У пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени применение панобиностата не изучено.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек лёгкой, умеренной или тяжёлой степени (на основании исходного значения клиренса креатинина) экспозиция панобиностата в плазме крови не увеличивалась.

В сочетании с бортезомибом и дексаметазоном у взрослых пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, получивших минимум 2 предыдущие линии терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующий препарат.

• Повышенная чувствительность к панобиностату;
• активный инфекционный процесс;
• нарушение функции печени тяжёлой степени;
• терминальная стадия хронической почечной недостаточности, в том числе у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны).

У пациентов с нарушениями свёртываемости крови, получающими длительную терапию антикоагулянтами; с тяжёлыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта; удлинённым интервалом QTc либо у пациентов с высокой вероятностью удлинения интервала QT; у пациентов в возрасте старше 65 лет и с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Кроме того, следует соблюдать осторожность при одновременном применении противорвотных средств, таких как доласетрон, ондансетрон и трописетрон.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения панобиностата при беременности не проведено.

По данным исследований у животных, применение панобиностата у беременных женщин с большой вероятностью увеличивает риск гибели плода и возникновения пороков развития скелета. Женщины детородного возраста, принимающие панобиностат, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение периода лечения и спустя 3 месяца после применения последней дозы препарата.

Так как препарат оказывает цитостатическое/цитотоксическое действие, панобиностат может влиять на качество спермы в период применения препарата. Сексуально активные мужчины, принимающие панобиностат, и их партнёры (женщины) должны использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения мужчины и спустя 6 месяцев после окончания лечения.

При лечении панобиностатом в комбинации с дексаметазоном, который является слабым или умеренным индуктором изофермента CYP3A4, а также других изоферментов и белков-переносчиков, следует принимать во внимание риск уменьшения эффективности пероральных контрацептивов.

Неизвестно, снижает ли панобиностат эффективность пероральных контрацептивов, поэтому женщинам необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего панобиностат, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Если панобиностат применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение панобиностата у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Проникает ли панобиностат в грудное молоко, неизвестно. Поскольку у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, панобиностат может вызывать серьёзные неблагоприятные побочные реакции, грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

По данным доклинических исследований, панобиностат может отрицательно влиять на мужскую фертильность.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы лечения, переносимости панобиностата и лекарственной формы.

Побочные эффекты перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса побочные действия распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до 1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — инфекции верхних дыхательных путей, пневмония; часто — септический шок, инфекции мочевыводящих путей, вирусные инфекции, герпес полости рта, колит, вызванный Clostridium difficile, средний отит, флегмона, сепсис, гастроэнтерит, инфекции нижних дыхательных путей, кандидоз; нечасто — пневмония грибковой этиологии, гепатит B, аспергиллёз.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — панцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения.

Со стороны эндокринной системы

Часто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — снижение аппетита, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипонатриемия; часто — обезвоживание, задержка жидкости, гипергликемия, гипоальбуминемия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипомагниемия.

Нарушения психики

Очень часто — бессонница.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головокружение, головная боль; часто — внутричерепное кровоизлияние, обморок, тремор, дисгевзия.

Со стороны органа зрения

Часто — конъюнктивальное кровоизлияние.

Со стороны сердца

Часто — брадикардия, мерцательная аритмия, синусовая тахикардия, тахикардия, сердцебиение; нечасто — инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов

Очень часто — снижение артериального давления; часто — повышение артериального давления, гематома, ортостатическая гипотензия; нечасто — геморрагический шок.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — кашель, одышка; часто — дыхательная недостаточность, хрипы в лёгких, стридор, носовое кровотечение; нечасто — лёгочное кровотечение, кровохарканье.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, тошнота, рвота, боль в области живота, диспепсия; часто — желудочно-кишечное кровотечение, кровь в кале, гастрит, хейлит, вздутие живота, сухость во рту, метеоризм; нечасто — колит, рвота с кровью, боль в желудке и кишечнике.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — нарушение функции печени, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — поражения кожи, сыпь, эритема; нечасто — петехии.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто — опухание суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — утомляемость, периферический отёк, лихорадка, астения; часто — озноб, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто — снижение массы тела; часто — повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) в сыворотке крови, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, снижение СКФ, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Описание отдельных побочных действий

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Наиболее частыми среди нежелательных явлений являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, главным образом диарея, тошнота и рвота. Однако отмена лечения по причине этих явлений отмечалась лишь у относительно небольшой части пациентов: по причине диареи — у 4,5 % пациентов, по причине тошноты и рвоты — у 0,5 % пациентов. Пациентов следует предупреждать о том, что в случае развития тяжёлых побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта следует обратиться к врачу, так как может потребоваться коррекция дозы или отмена препарата.

Тромбоцитопения

У пациентов с множественной миеломой, получавших панобиностат, часто отмечалась тромбоцитопения, в том числе тяжёлой степени, что обусловлено как природой заболевания, так и гематологической токсичностью панобиностата и другого компонента комбинированной терапии, бортезомиба. Тромбоцитопения степени 3–4 в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria — NCI-CTC) возникла у 256 пациентов, в среднем через 1 месяц после начала лечения. Тромбоцитопения носит преходящий характер (средний срок, необходимый для её разрешения, составляет 12 дней) и обычно эффективно контролируется коррекцией дозы и временной отменой лечения (с переливанием тромбоцитарной массы или без такового). Тромбоцитопения редко приводила к отмене лечения (1,6 % пациентов). У большинства пациентов с тромбоцитопенией кровотечений отмечено не было. Доля пациентов, у которых возникли кровотечения, составила 20,7 %; при этом чаще всего возникали носовые кровотечения (4,7 %), гематома (2,6 %) и конъюнктивальное кровоизлияние (2,1 %). Кровотечения степени 3–4 по шкале CTC, были отмечены у 4,2 % пациентов; наиболее частыми кровотечениями этой категории были желудочно-кишечные кровотечения.

Нейтропения

В ходе исследования часто отмечалась нейтропения, выявленная по результатам лабораторных исследований (все степени: 75 %). В большинстве случаев вновь возникшая нейтропения характеризовалась степенью 3 (28 %); нейтропения степени 4 возникала гораздо реже (6,6 %). Хотя нейтропения отмечалась у многих пациентов, фебрильная нейтропения имела место лишь у небольшой части пациентов, получавших лечение панобиностатом (1 % для любой степени по шкале СТС и для степени 3–4). Пациенты с нейтропенией предрасположены к развитию инфекционных заболеваний, в основном к инфекциям верхних дыхательных путей и пневмонии. По причине развития нейтропении лечение было отменено лишь у 0,3 % пациентов.

Утомляемость и астения

Утомляемость и астения были отмечены у 41,2 и 22 % пациентов соответственно. Утомляемость степени 3 по шкале СТС была отмечена у 15,7 % пациентов, а утомляемость степени 4 — у 1,3 % пациентов. Астения степени 3 по шкале СТС была отмечена у 9,4 % пациентов; при этом астения степени 4 по шкале СТС не отмечалась. По причине утомляемости лечение было отменено у 2,9 % пациентов, у такой же части пациентов лечение было отменено по причине астении.

Инфекции

У пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой увеличен риск развития инфекций. Увеличению риска развития инфекционных заболеваний способствует ранее проведённая химиотерапия, трансплантация стволовых клеток, основное заболевание, а также нейтропения или лимфопения, связанные с применением панобиностата. Наиболее часто отмечались такие инфекции, как инфекции верхних дыхательных путей, пневмония и назофарингит. В ряде случаев пневмония или сепсис приводили к летальному исходу. По причине развития инфекций лечение было отменено у 5 % пациентов.

Удлинение интервала QT и нарушения ЭКГ

У некоторых пациентов отмечалось удлинение интервала QTc, в большинстве случаев лёгкой степени. Удлинение интервала QTcF до >450 и ≤480 мс было отмечено у 10,8 % пациентов, а удлинение интервала QTcF на >30 и ≤60 мс относительно исходного значения — у 14,5 % пациентов. Случаев удлинения интервала QTcF до >500 мс отмечено не было. Изменения зубца T и депрессия сегмента ST по данным ЭКГ были отмечены у 39,6 и 21,7 % пациентов соответственно. Как правило, эти изменения не сопровождались клиническими проявлениями, поэтому их клиническое значение неизвестно.

Особые категории пациентов

Пациенты старше 65 лет

Частота случаев смерти, не связанной с изучаемым показанием, в группе пациентов в возрасте ≥65 лет составила 8,8 %, а в группе пациентов в возрасте <65 лет — 5,4 %. Неблагоприятные реакции, ведущие к окончательной отмене лечения, были отмечены у 30 % пациентов в возрасте <65 лет, у 44 % — в возрасте 65–75 лет и у 47 % пациентов в возрасте старше 75 лет. К числу явлений 3–4 степени, которые отмечались чаще у пациентов в возрасте <65, 65–75 и старше 75 лет, относились тромбоцитопения (60; 74 и 91 % соответственно), анемия (38; 44 и 62 % соответственно), диарея (21; 27 и 47 % соответственно) и утомляемость (18; 28 и 47 % соответственно).

Получено ограниченное количество данных о передозировке панобиностата у человека. Отмеченные нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности препарата. Наиболее частые явления возникали со стороны крови и желудочно-кишечного тракта и включали тромбоцитопению, панцитопению, диарею, тошноту, рвоту и анорексию.

В случае передозировки необходимо обеспечить контроль функции сердечно-сосудистой системы, содержания электролитов и количества тромбоцитов и при необходимости назначить поддерживающее лечение. Неизвестно, удаляется ли панобиностат из крови посредством гемодиализа.

Панобиностат метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома (CYP) и других белков. Примерно 40 % панобиностата метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Роль изоферментов CYP2D6 и CYP2С19 в метаболизме панобиностата минимальна в связи с чем препараты, способные влиять на активность изофермента CYP3A4, могут оказывать влияние на фармакокинетику панобиностата. Панобиностат является субстратом P-gp.

Лекарственные препараты, способные повышать концентрацию панобиностата в плазме крови

В случае однократного применения панобиностата в дозе 20 мг одновременно с кетоконазолом, сильным ингибитором изофермента CYP3A, C_max и AUC панобиностата были соответственно в 1,6 и 1,8 раза выше, чем в случае применения панобиностата в монотерапии. У пациентов, одновременно получающих терапию лекарственными препаратами — сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или P-gp (включая, среди прочих, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, позаконазол и нефазодон), необходимо снизить дозу панобиностата до 10 мг.

У пациентов с нарушениями функции печени, одновременно получающих терапию лекарственными препаратами — сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, следует избегать применения панобиностата из-за недостаточности клинических данных. Пациентов следует предупредить о необходимости избегать употребления плодов карамболы, гранатов или гранатового сока, грейпфрутов или грейпфрутового сока, которые способны ингибировать изоферменты CYP3А цитохрома P450 и увеличивать биодоступность панобиностата.

Препараты, способные снижать концентрацию панобиностата в плазме крови

При участии изофермента CYP3A4 метаболизируется примерно 40 % панобиностата. В клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой экспозиция панобиностата в случае его применения одновременно с дексаметазоном (дозозависимый слабый/умеренный индуктор изофермента CYP3A4) снижалась приблизительно на 20 %. Выраженный эффект сильных индукторов способен снижать эффективность панобиностата, по этой причине панобиностат не следует применять одновременно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (включая, среди прочих, авасимиб, карбамазепин, митотан, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой продырявленный).

Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может увеличиваться в присутствии панобиностата

Панобиностат увеличивал C_max и AUC декстрометорфана (субстрат изофермента CYP2D6) в 1,8 и 1,6 раза соответственно.

Следует избегать применения панобиностата одновременно с чувствительными субстратами изофермента CYP2D6 (например атомоксетин, дезипрамин, декстрометорфан, метопролол, небиволол, перфеназин, толтеродин и венлафаксин) или субстратами изофермента CYP2D6, имеющими узкий терапевтический диапазон (например тиоридазин, пимозид). Если совместного применения с субстратами изофермента CYP2D6 избежать не удается, то необходимо регулярно обследовать пациентов для предотвращения развития нежелательных явлений.

Предполагаемые взаимодействия

Удлинение интервала QT

По данным доклинических и клинических исследований, панобиностат может удлинять интервал QT. Применять его одновременно с антиаритмическими средствами (включая, среди прочих, амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол) и другими препаратами, способными удлинять интервал QT (включая, среди прочих, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид), не рекомендуется. Противорвотные средства, способные удлинять интервал QT, такие как доласетрон, ондансетрон и трописетрон, следует применять с осторожностью.

Панобиностат применяют в составе комбинированной терапии, в связи с чем перед началом терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению бортезомиба и дексаметазона.

Снижение количества форменных элементов крови

У пациентов, получавших лечение панобиностатом, отмечались неблагоприятные побочные реакции со стороны крови, в частности тромбоцитопения тяжелой степени, нейтропения и анемия (степени 3 и 4 по шкале СТС), в связи с чем перед началом применения панобиностата и достаточно часто на фоне его применения следует проводить общий анализ крови (особенно перед каждой инъекцией бортезомиба).

Перед началом лечения количество тромбоцитов должно составлять ≥100 × 10⁹/л, а абсолютное число нейтрофилов — ≥1 × 10⁹/л. Перед началом каждого цикла лечения число тромбоцитов должно составлять ≥100 × 10⁹/л.

В клиническом исследовании тромбоцитопения, как правило, разрешалась к началу последующего 21-дневного цикла, количество тромбоцитов возвращалось к исходному уровню. Медиана времени до развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени составляла 1 месяц, медиана времени разрешения данных состояний составляла 12 дней. У пациентов с тромбоцитопенией степени 3 по шкале СТС (количество тромбоцитов <50 × 10⁹/л, с кровотечением) может потребоваться временная отмена панобиностата и/или последующее уменьшение его дозы. При наличии клинических показаний может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

Кровотечение

На фоне применения панобиностата отмечались случаи кровотечения. Кровотечение степени 3–4 по CNC было отмечено у 4,2 % пациентов, в том числе случаи кровотечения из желудочно-кишечного тракта и лёгочного кровотечения с летальным исходом. По этой причине врачам и пациентам следует знать о повышенном риске развития тромбоцитопении и кровотечения, в особенности у пациентов с нарушениями свёртываемости крови, получающими длительную терапию антикоагулянтами.

Инфекция

У пациентов, получавших панобиностат, отмечались локализованные и системные инфекции, в том числе пневмония, другие бактериальные инфекции и инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллёз или кандидоз, а также вирусные инфекции, в том числе гепатит B и простой герпес. Некоторые из этих инфекций (например пневмония) были тяжёлыми (например вели к сепсису, дыхательной или полиорганной недостаточности) и заканчивались летальными исходами. Нейтропения степени 3 и 4 была отмечена у 28 и 7 % пациентов соответственно, при этом фебрильная нейтропения наблюдалась у 1 % пациентов. Врачи и пациенты должны знать, что риск инфекции на фоне применения панобиностата увеличивается.

У пациентов с активными инфекциями лечение панобиностатом начинать не следует. До начала применения панобиностата необходимо вылечить имеющиеся у пациента инфекционные заболевания. Во время лечения следует контролировать состояние пациента для выявления признаков и симптомов инфекций; в случае если диагностировано инфекционное заболевание, следует незамедлительно начать соответствующее лечение и рассмотреть возможность отмены терапии панобиностатом.

В случае если диагностировано инвазивное инфекционное заболевание грибковой этиологии, следует отменить терапию панобиностатом и начать соответствующее лечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получавших панобиностат, отмечались тяжёлая тошнота, диарея, запор и рвота, которые иногда требовали применения противорвотных и противодиарейных препаратов. В ходе лечения следует периодически контролировать водно-электролитный баланс, в особенности содержание калия, магния и фосфора в сыворотке крови; в случае клинической необходимости эти показатели следует корректировать во избежание развития обезвоживания и нарушений водно-электролитного баланса.

Профилактические противорвотные средства следует применять по назначению врача в соответствии с клиническими рекомендациями. Противорвотные средства, способные удлинять интервал QT, такие как доласетрон, ондансетрон и трописетрон, следует применять с осторожностью.

При первых признаках кишечных колик, жидкого стула или диареи рекомендуется начать лечение противодиарейными препаратами или дополнительное лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. При необходимости коррекции водно-электролитных нарушений следует провести заместительную инфузионную терапию. Следует с осторожностью применять лекарственные препараты, обладающие слабительными свойствами, из-за возможного усиления диареи. Пациентам следует проконсультироваться с лечащим врачом для решения вопроса о применении любых слабительных средств.

Изменения на ЭКГ

Панобиностат может увеличивать время реполяризации желудочков (удлинять интервал QT).

В клиническом исследовании у пациентов, получавших панобиностат в дозе 20 мг в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, случаев удлинения интервала QTcF до значения >500 мс отмечено не было. Согласно объединённым клиническим данным от более чем 500 пациентов, получавших панобиностат в монотерапии по различным показаниям в различных дозах, общая частота случаев удлинения интервала QTc степени 3 по шкале СТС (QTcF >500 мс) составляла около 1 %, а на фоне применения панобиностата в дозе 60 мг или выше — 5 % и более; эпизодов желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт» не наблюдалось. Дополнительный анализ показал, что со временем риск удлинения интервала QTc не увеличивается.

Применение панобиностата возможно при длине интервала QTcF <480 мс.

Перед началом терапии и во время лечения необходимо контролировать содержание электролитов в сыворотке крови (например калия, магния и фосфора) и проводить ЭКГ, в особенности у пациентов с тяжёлыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта.

Панобиностат следует с осторожностью применять у пациентов с удлинением интервала QT или с высоким риском удлинения интервала QT, в частности у пациентов:

• с синдромом удлинения интервала QT;
• с неконтролируемым или серьёзным заболеванием сердца, в том числе недавно перенесённым инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией.

Не рекомендовано одновременное применение препаратов, способных удлинять интервал QT.

Гепатотоксичность

На фоне применения панобиностата отмечались случаи нарушения функции печени в виде преходящего повышения активности аминотрансфераз и концентрации общего билирубина в сыворотке крови.

Функцию печени необходимо контролировать до начала терапии и регулярно во время лечения. При выявлении отклонений биохимических показателей функции печени от нормы следует учесть возможность коррекции дозы; при этом необходимо тщательно контролировать состояние пациента до тех пор, пока активность аминотрансфераз и концентрация общего билирубина в сыворотке крови не нормализуются или не вернутся к исходным значениям. У пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени применение панобиностата противопоказано в связи с отсутствием клинических данных. Следует учесть возможность коррекции дозы бортезомиба.

Сильные индукторы изофермента CYP3A4

Сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать эффективность панобиностата, в связи с чем следует избегать одновременного применения препаратов — сильных индукторов изофермента CYP3A4, в том числе карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина, рифампицина и препаратов зверобоя продырявленного.

Гипотиреоз

В одном из клинических исследований у некоторых пациентов (8 из 381) отмечены явления гипотиреоза, двоим из пациентов потребовалось лечение. Следует контролировать функцию щитовидной железы и гипофиза с определением концентрации соответствующих гормонов (например свободного T₄ и ТТГ) по клиническим показаниям.

Пациенты пожилого возраста

Следует чаще контролировать состояние пациентов в возрасте старше 65 лет, особенно в связи с возможностью развития тромбоцитопении и побочные эффекты со стороны пищеварительной системы.

У пациентов 75 лет и старше в зависимости от общего состояния и сопутствующей патологии, следует рассмотреть возможность коррекции начальной дозы или режима применения отдельных компонентов комбинированной терапии.

Контрацепция, влияние на фертильность

По данным доклинических исследований, панобиностат может отрицательно влиять на мужскую фертильность. Так как препарат оказывает цитостатическое/цитотоксическое действие, панобиностат может влиять на качество спермы в период применения. Мужчинам, получающим лечение панобиностатом, при половых контактах с беременными женщинами с сохранённым репродуктивным потенциалом необходимо использовать презерватив в течение всего периода лечения мужчины и спустя 6 месяцев после окончания терапии с целью предотвращения зачатия или неблагоприятного воздействия на развивающийся эмбрион/плод. Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, чей половой партнёр получает лечение панобиностатом, следует использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения мужчины и спустя 6 месяцев после окончания лечения.

Следует информировать пациенток с сохранённым репродуктивным потенциалом о неблагоприятном влиянии панобиностата на развивающийся плод, выявленном в исследованиях у животных. Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, принимающим панобиностат, необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет <1 %) в течение периода лечения и спустя 3 месяцев после применения последней дозы.

При лечении панобиностатом в комбинации с дексаметазоном, который является слабым или умеренным индуктором изофермента CYP3A4, а также других изоферментов и белков-переносчиков, следует принимать во внимание риск уменьшения эффективности пероральных контрацептивов.

Неизвестно, снижает ли панобиностат эффективность пероральных контрацептивов, в связи с чем женщинам необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Панобиностат может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможностью развития головокружения и других побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности.

• АТХ

  L01XX42, L01XH03

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Код МКБ 10

  C90.0 Множественная миелома

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)