Парнапарин натрия

Парнапарин натрия — антикоагулянт прямого действия. Низкомолекулярный гликозаминогликан с молекулярной массой от 4 000 до 6 000 Да (средняя молекулярная масса около 5 000 Да), который получают в процессе деполимеризации гепарина, выделенного из слизистой оболочки тонкого кишечника свиньи.

Обладает антитромботическим действием. In vitro и in vivo он подавляет в значительной степени фактор Xa, оказывает небольшое влияние на фактор IIa и АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время). Антитромботическая активность (анти-Xa) превосходит антикоагулянтную (анти-IIa). Так, отношение анти-Xa/анти-IIa активности от 1,5 до 3 (в сравнении с гепарином, для которого это соотношение равно 1). Парнапарин натрия не обладает проагрегантным тромбоцитарным действием.

Фармакокинетика парнапарина натрия линейная в интервале доз от 3 200 до 12 800 анти-Xa ME. После подкожного введения однократной дозы максимальная анти-Xa-активность в плазме создаётся через 2–3 часа. Затем наблюдается снижение активности, которая однако через 12 часов после введения дозы все ещё определяется. Период полувыведения (T_½) около 6 часов. При повторном дозировании устойчивое состояние фармакокинетики наблюдается на 3-й день при применении в дозе 3 200 анти-Xa ME 2 раза в день и на 4-й день при применении в дозе 6 400 анти-Xa ME 1 раз в день.

Биодоступность парнапарина натрия, которую оценивают по анти-Xa ME активности, близка к 100 %. AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») имеет линейную зависимость от дозы. При подкожном пути введения фармакокинетический профиль анти-Xa-активности более благоприятен по сравнению с профилем при внутривенном введении, поскольку характеризуется более плавной кривой с наличием меньшего числа пиков и более медленным снижением активности. Парнапарин натрия распределяется в печени и почках. В печени метаболизируется до неактивных соединений и выводится из организма через почки.

Профилактика тромбоза глубоких вен:

• при общехирургических и ортопедических операциях;
• у больных с высоким риском развития тромбоза глубоких вен.

Лечение тромбоза глубоких вен, посттромбофлебитического синдрома, хронической венозной недостаточности, острого тромбофлебита поверхностных вен, варикофлебита.

• Повышенная чувствительность к парнапарину, гепарину и продуктам из свинины;
• проведение регионарной анестезин у пациентов, получающих парнапарин натрия с лечебной целью;
• состояния или заболевания, осложнённые кровотечением, а также с повышенным риском кровотечения или предрасположенностью к кровотечениям, в том числе нарушения гемостаза (за исключением коагулопатии потребления, не обусловленной гепарином), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в период обострения, ангиодисплазии, хориоретинопатия, геморрагический инсульт;
• тромбоцитопения, индуцированная парнапарином натрия, в том числе в анамнезе;
• острый бактериальный эндокардит (за исключением эндокардита протеза);
• тяжёлая неконтролируемая артериальная гипертензия: АД ≥180/100 мм рт.ст.;
• тяжёлая черепно-мозговая травма в послеоперационном периоде;
• одновременное применение с салицилатами и другими нестероидными противовоспалительными препаратами, антиагрегантными средствами (в том числе клопидогрел, дипиридамол), сульфинпиразоном и сочетание высоких доз парнапарина натрия с тиклопидином;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Почечная и печёночная недостаточность;
• лёгкая и умеренная артериальная гипертензия;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в анамнезе или другие заболевания/состояния в анамнезе, которые могут осложниться кровотечением;
• гепарининдуцированная тромбоцитопения и тромбоцитопения, обусловленная другими низкомолекулярными гепаринами, в том числе в анамнезе;
• хориоретинопатия в анамнезе;
• заболевания головного и спинного мозга в послеоперационном периоде;
• одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами, системными глюкокортикостероидами, декстраном (для парентерального применения);
• сочетание низких доз парнапарина натрия с тиклопидином.

Проведённые исследования на животных не показали тератогенное и эмбриотоксическое действие парнапарина натрия. Убедительных данных о проникновении через плацентарный барьер и экскреции в грудное молоко нет. Однако поскольку полностью нельзя исключить риск токсического влияния парнапарина натрия на плод, при беременности следует принимать только в случае крайней необходимости и под непосредственным наблюдением врача.

При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Вводят подкожно в область живота, в толщу кожной складки.

Разовая доза — 3 200–6 400 анти-Xa ME. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Иногда наблюдаются случаи тромбоцитопении, аллергические реакции, гематома и некроз кожи в месте инъекции. Некрозу кожи может предшествовать пурпура или эритематозные болезненные очаги с или без общих симптомов. Может наблюдаться повышение активности печёночных трансаминаз. В единичных случаях встречается спинномозговая или эпидуральная гематома, связанная с профилактическим применением препарата во время спинномозговой, эпидуральной и люмбальной пункции. Гематома вызывает различной степени тяжести неврологические нарушения, включая стойкий или необратимый паралич.

Симптомы

При случайной передозировке может развиться кровотечение, которое не наблюдается при применении в терапевтических дозах.

Лечение

Для нейтрализации действия необходимо назначить протамина сульфат внутривенно из расчёта 0,6 мл протамина сульфата на 0,1 мл парнапарина натрия.

Лекарственные комбинации, которые не рекомендуются

Ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты

Повышен риск кровотечения из-за антитромбоцитарного действия и повреждающего влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта этих препаратов.

Тиклопидин

Повышен риск кровотечения из-за антитромбоцитарного действия.

Не рекомендуется совместное применение с высокими терапевтическими дозами парнапарина натрия. При применении вместе с низкими профилактическими дозами парнапарина натрия необходимо тщательное клиническое наблюдение и контроль за показателями свёртывания.

Другие антиагрегантные средства (например клопидогрел, дипиридамол)

Повышен риск кровотечения.

Сульфинпиразон

Повышен риск кровотечения.

Лекарственные комбинации, которые могут применяться с осторожностью

Пероральные антикоагулянты

Усиление антикоагулянтного действия. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом. Чтобы оценить влияние этих препаратов на гемостаз, анализы крови следует брать перед назначением парнапарина натрия.

Системные глюкокортикостероиды

Повышен риск кровотечения при приёме глюкокортикостероидов в высоких дозах более 10 дней из-за повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и прямого воздействия на стенку сосудов. Применение парнапарина натрия совместно с глюкокортикостероидами необходимо обосновать и проводить эту терапию под наблюдением врача.

Декстран (для парентерального применения)

Повышен риск кровотечения из-за антитромбоцитарного действия. При совместном применении необходима коррекция дозы парнапарина натрия, чтобы снижение показателей свёртывания крови было не более чем в 1,5 раза.

Эффект парнапарина натрия снижается при совместном применении с аскорбиновой кислотой, антигистаминными средствами, сердечными гликозидами, пенициллином (внутривенное введение), тетрациклином, производными фенотиазина.

Несовместимость

Парнапарин натрия — кислый полисахарид, который образует нерастворимые комплексы с основаниями. По этой причине раствор парнапарина натрия несовместим с растворами витамина K, витаминов группы B, гидрокортизона, гиалуронидазы, кальция глюконата, четвертичных аммониевых оснований, хлорамфеникола, тетрациклина и аминогликозидов.

Препараты салициловой кислоты, нестероидные противовоспалительные препараты, непрямые антикоагулянты, глюкокортикоиды, антиагреганты повышают (взаимно) риск кровотечения.

Парнапарин натрия нельзя вводить внутримышечно.

Тромбоцитопения, индуцированная гепарином

Известно, что парнапарин натрия, как сам гепарин и другие низкомолекулярные гепарины, может вызвать тромбоцитопению. Гепарининдуцированная тромбоцитопения обычно развивается через 4–10 дней от начала лечения или раньше при повторных случаях. У 10–20 % больных встречается ранняя лёгкая тромбоцитопения (тромбоциты ≥100 000/мкл), которая может сохраниться или регрессировать при продолжении лечения. В результате образования антител к комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4 в некоторых случаях может развиться более тяжёлая иммунная форма, гепарининдуцированная тромбоцитопения типа II, с последующим тромбообразованием и тромбоэмболией в том числе в артерии головного мозга, лёгких, нижних конечностей нередко с летальным исходом. В период лечения парнапарином натрия пациентов необходимо тщательно наблюдать. При длительном лечении число тромбоцитов следует определять перед началом терапии парнапарином натрия и 2 раза в неделю в течение первого месяца, а затем мониторинг числа тромбоцитов может быть более редким. С особой осторожностью следует назначать парнапарин натрия больным, в анамнезе которых есть сведения о тромбоцитопении, вызванной гепарином или другим низкомолекулярным гепарином, подсчёт числа тромбоцитов у них необходимо производить каждый день. Если тромбоцитопения возникает во время лечения гепарином, то альтернативным методом лечения может быть терапия низкомолекулярными гепаринами. При этом число тромбоцитов следует определять ежедневно, и если тромбоцитопения сохраняется, то низкомолекулярный гепарин нужно отменить как можно раньше. При тромбоцитопении менее 100 000/мкл, возникновении и прогрессировании тромбоза парнапарин натрия необходимо отменить и перевести пациента на другую антикоагулянтную терапию. Переключение на терапию пероральными антикоагулянтами в этих случаях не рекомендуется, так как известно о прогрессировании тромбоза.

При подозрении на гепарининдуцированную тромбоцитопению тесты на агрегацию тромбоцитов in vitro не имеют большого диагностического значения, необходима консультация специалистов.

Спинальная/эпидуральная анестезия

Проведение спинальной или эпидуральной анестезии, спинально-эпидуральной аналгезии или люмбальной пункции на фоне профилактического применения парнапарина натрия, как и других низкомолекулярных гепаринов, может осложниться спинальной или эпидуральной гематомой с развитием стойкого или необратимого паралича. Риск этих осложнений возрастает при использовании эпидуральных катетеров, приёме сопутствующих нестероидных противовоспалительных препаратов, антиагрегантных средств или антикоагулянтов, травме или повторных спинальных пункциях, наличии исходных нарушений гемостаза или у пациентов пожилого возраста. При необходимости проведения анестезии/аналгезии подобного типа на фоне профилактического применения парнапарина натрия следует тщательно проверять наличие указанных факторов риска перед этими вмешательствами.

Обычно спинальные катетеры устанавливают не ранее 8–12 часов после последнего введения профилактической дозы низкомолекулярного гепарина. Нельзя вводить парнапарин натрия за 2–4 часа до и после установления/удаления катетера. Инъекция должна быть задержана или отменена, если аспирируется кровь из спинального канала при проведении спинальной или эпидуральной анестезии. Катетер следует удалить как можно позже (через 8–12 часов) после последнего профилактического введения парнапарина натрия.

Следует уделять особое внимание пациентам, которые получали парнапарин натрия до или после эпидуральной или спинальной анестезии, проверяя наличие неврологических симптомов, таких как боль в пояснице, чувствительные и двигательные расстройства (онемение или слабость в нижних конечностях), нарушение функции кишечника или мочевого пузыря. Пациентов следует информировать о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении указанных симптомов. При подозрении на эпидуральную или спинальную гематому требуется немедленная диагностика и лечение, включая декомпрессию спинного мозга.

Низкомолекулярные гепарины отличаются друг от друга по молекулярной массе и специфической активности, дозам, поэтому не рекомендуется чередовать применение парнапарина натрия с другими низкомолекулярными гепаринами в процессе лечения.

При появлении некроза кожи лечение парнапарином натрия необходимо прервать.

Парнапарин натрия не оказывает влияние на способность управлять автотранспортом и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  B01AB07

• Фармакологическая группа

  Антикоагулянты

• Коды МКБ 10

  I80 Флебит и тромбофлебит

  I82 Эмболия и тромбоз других вен

  I87.0 Постфлебитический синдром

  I87.2 Венозная недостаточность (хроническая) (периферическая)

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)