Пасиреотид

Пасиреотид — новый аналог соматостатина для инъекционного применения, представляющий собой циклогексапептид. Как и природные пептидные гормоны соматостатин-14 и соматостатин-28 (которые подавляют секрецию гормона роста), а также другие аналоги соматостатина, пасиреотид оказывает фармакологическое действие, с высокой аффинностью связываясь с четырьмя из пяти разных подтипов человеческих рецепторов к соматостатину (SSTR-рецепторов). Рецепторы к соматостатину экспрессируются во многих тканях, в особенности в нейроэндокринных опухолях, которые секретируют избыток гормонов, в том числе и адренокортикотропный гормон (АКТГ) при болезни Иценко-Кушинга. Благодаря способности прочно связываться с рецепторами соматостатина, пасиреотид может применяться для лечения заболеваний, которые характеризуются экспрессией данных рецепторов в тканях-мишенях.

Абсорбция

У здоровых добровольцев пасиреотид быстро всасывается после подкожного введения, и время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляет 0,25–0,5 часа. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») приблизительно соответствуют дозе после однократного и многократного введения. Исследования по оценке биодоступности пасиреотида у человека не проводились.

Распределение

У здоровых добровольцев пасиреотид показывает большой кажущийся объём распределения (V_z/F>100 л). Распределение между кровью и плазмой не зависит от концентрации, пасиреотид преимущественно распределяется в плазме (91 %). Пасиреотид умеренно связывается с белками плазмы (88 %), причём связывание не зависит от концентрации.

Пасиреотид обладает низкой пассивной проникающей способностью, и вероятнее всего, является субстратом P-gp. Ожидается, что влияние P-gp на всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию пасиреотида невелико. Пасиреотид не является субстратом BCRP, OCT1 (транспортёра органических катионов 1) или OATP (органических полипептидов — транспортёров анионов) 1B1, 1B3, 2B1.

Биотрансформация

Пасиреотид практически не метаболизируется в печени и почках. У здоровых добровольцев пасиреотид обнаруживается в плазме, моче и кале в основном в неизменённом виде.

Элиминация

Пасиреотид выводится главным образом через кишечник и в небольших количествах почками. Было показано, что (55,9 ± 6,63)% радиоактивной дозы выводится в первые 10 дней после приёма, в том числе (48,3 ± 8,16)% — через кишечник и (7,63 ± 2,03)% — почками. Клиренс (CL/F) пасиреотида у здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Иценко-Кушинга составляет приблизительно 7,6 и 3,8 л/ч соответственно.

При многократном подкожном введении пасиреотид демонстрирует линейную дозозависимую фармакокинетику в диапазоне доз от 0,05 до 0,6 мг 1 раз в день у здоровых добровольцев и 0,3–1,2 мг 2 раза в день у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга. Рассчитанный эффективный период полувыведения (T_½) у здоровых добровольцев составляет около 12 часов (в среднем от 10 до 13 часов для доз 0,05, 0,2 и 0,6 мг в день).

Популяционный анализ показал, что половая и расовая принадлежность не влияют на фармакокинетические параметры пасиреотида.

Особые категории пациентов

Пациенты в возрасте младце18 лет

Эффективность и безопасность пасиреотида у пациентов младше 18 лет не установлена.

Пациенты старше 65 лет

Данные анализа применения пасиреотида у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга старше 65 лет дают основания полагать, что безопасность и эффективность его применения в данной популяции существенно не отличаются от применения у пациентов более молодого возраста.

Нарушение функции почек

В данной группе пациентов отдельных клинических исследований не проводилось. Однако, так как в выведении пасиреотида у человека почечный клиренс существенной роли не играет, значительное влияние функции почек на концентрацию пасиреотида в крови представляется маловероятным.

Нарушение функции печени

По данным клинического исследования, у пациентов с нарушением функции печени (классы A, B и C по классификации Чайлд-Пью) при применении пасиреотида фармакокинетические показатели были заметно выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени: показатель AUC_inf повышался на 60 и 79 %, C_max — на 67 и 69 %, a CL/F снижался на 37 и 44 % соответственно.

Лечение пациентов с болезнью Иценко-Кушинга, при невозможности проведения или неэффективности хирургического лечения.

• Повышенная чувствительность к пасиреотид;
• тяжёлое нарушение функции печени (класс C по Чайлд-Пью);
• возраст до 18 лет;
• лактация (грудное вскармливание).

• Нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет;
• заболевания сердца и/или факторы риска развития брадикардии (клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда в анамнезе, AV блокада высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класс по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, врождённый синдром удлинения интервала QT);
• одновременное применение антиаритмических или других лекарственных средств, ведущих к удлинению интервала QT;
• гипокалиемия и/или гипомагниемия;
• нарушение функции печени;
• беременность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения пасиреотида при беременности не проведено. В исследованиях на животных показано, что пасиреотид может оказывать токсическое действие на репродуктивную функцию. Потенциальный риск применения препарата во время беременности у человека неизвестен.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение пасиреотида у беременных женщин возможно по назначению врача, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения пасиреотида в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли пасиреотида в грудное материнское молоко. Экспериментальные исследования на животных показали выделение пасиреотида в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от переносимости пасиреотида и лекарственной формы.

В клинических исследованиях II и III фазы пасиреотид получал 201 пациент с болезнью Иценко-Кушинга. За исключением случаев развития гипокортицизма и более тяжёлой степени гипергликемии, профиль безопасности пасиреотида существенно не отличается от других аналогов соматостатина.

Большинство нежелательных явлений степени тяжести 3 и 4 были связаны с гипергликемией. Наиболее частыми (частота более 10 %) были диарея, тошнота, боль в животе, холелитиаз, гипергликемия, сахарный диабет, утомляемость и повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA_1c). Летальных исходов в ходе исследования не было.

Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — анемия.

Со стороны эндокринной системы

Часто — надпочечниковая недостаточность.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания

Очень часто — гипергликемия, сахарный диабет; часто — сахарный диабет 2 типа, снижение аппетита.

Со стороны сердца

Часто — синусовая брадикардия, удлинение интервала QT.

Со стороны сосудов

Часто — артериальная гипотония.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — диарея, боль в животе, тошнота; часто — рвота, боль в верхних отделах живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто — холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — алопеция, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — миалгия, артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — реакция в месте введения, повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто — повышение HbA_1c; часто — повышение концентрации глюкозы в крови, повышение активности липазы, амилазы, гамма-глутамилтрансферазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Описание отдельных нежелательных явлений

Нарушение метаболизма глюкозы

В исследовании III фазы у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга повышение концентрации глюкозы в плазме крови было наиболее частым лабораторным нарушением степени тяжести 3 (23,2 % пациентов). У пациентов с нормогликемией на момент включения в исследование средний показатель HbA_1c увеличивался в меньшей степени, чем у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом.

В течение первого месяца лечения средние показатели концентрации глюкозы плазмы крови натощак обычно увеличивались, а в последующие месяцы снижались и стабилизировались. В течение 28 дней после отмены пасиреотида показатели концентрации глюкозы плазмы крови натощак и HbA_1c, как правило, снижались, но оставались выше исходных значений. Данные длительного наблюдения отсутствуют. В ходе клинических исследований по причине развития гипергликемии препарат был отменён у 3,1 % пациентов, по причине развития сахарного диабета — у 2,5 %.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Как и в случае других аналогов соматостатина, на фоне применения пасиреотида часто отмечались желудочно-кишечные расстройства. Обычно подобные явления характеризовались низкой степенью выраженности, не требовали вмешательства и разрешались на фоне продолжающегося лечения.

Реакции в месте введения

В клинических исследованиях у 13,6 % пациентов отмечались реакции в месте введения пасиреотида, среди них: боль в месте инъекции, эритема, гематома, кровоизлияние и зуд. Данные явления разрешались самопроизвольно и не требовали вмешательства.

Активность ферментов печени

На фоне применения пасиреотида, также как и на фоне применения других аналогов соматостатина отмечалось преходящее повышение активности ферментов печени. В большинстве случаев данные явления не сопровождались клинической симптоматикой, характеризовались низкой степенью выраженности и разрешались, несмотря на продолжение лечения. Было выявлено несколько случаев повышения активности AЛT (в 3 раза выше верхней границы нормы) и билирубина (в 2 раза выше верхней границы нормы), которые возникали в течение первых 10 дней после начала применения пасиреотида и разрешались на фоне прекращения лечения. Случаев лекарственного гепатита отмечено не было.

Активность ферментов поджелудочной железы

В клинических исследованиях на фоне приёма пасиреотида отмечалось повышение активности липазы и амилазы, не сопровождавшееся клинической симптоматикой. Данные явления характеризовались низкой степенью выраженности и разрешались на фоне продолжения лечения. Тем не менее, развитие панкреатита следует считать возможной побочной реакцией аналогов соматостатина, так как желчнокаменная болезнь может быть ассоциирована с развитием острого панкреатита.

У пациентов, получавших пасиреотид подкожно, случаев передозировки отмечено не было. У здоровых добровольцев, получавших пасиреотид в дозах до 2,1 мг 2 раза в сутки, в качестве побочного явления часто отмечалась диарея.

В случае передозировки пасиреотида следует, основываясь на состоянии пациента, начать соответствующее симптоматическое лечение и проводить его до разрешения симптомов.

Пасиреотид в умеренной степени связывается с белками плазмы, лишь в небольшой степени подвергается метаболизму. Пасиреотид является субстратом P-gp, но не ингибитором или индуктором P-gp. Нет данных, позволяющих предполагать, что в терапевтических концентрациях пасиреотид является:

• субстратом, ингибитором или индуктором цитохрома P450;
• субстратом BCRP, OCT1 или OATP1B1, 1BЗ, 2B1;
• ингибитором УДФ-ГТ1A1, белков-переносчиков OAT1 или OAT3, OATP1B1 или 1BЗ, OCT1 или OCT2, P-gp, BCRP, белка-переносчика MRP2 или ВSEP (экспортирующей помпы желчных кислот).

В исследовании влияния ингибитора P-gp на фармакокинетику пасиреотида, при его подкожном введении одновременно с применением верапамила, у здоровых добровольцев не отмечено изменение показателей биодоступности пасиреотида.

Фармакокинетические взаимодействия, влияющие на эффект пасиреотида

Существует риск увеличения C_max пасиреотида при одновременном применении с ингибиторами P-gp (кетоконазол, циклоспорин, верапамил, кларитромицин), клинического подтверждения данного эффекта нет.

Фармакокинетические взаимодействия, влияющие на эффект сопутствующих лекарственных средств

Немногочисленные опубликованные данные свидетельствуют о том, что аналоги соматостатина опосредованно (через подавление секреции СТГ) могут снижать клиренс веществ, метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома P450. Имеющиеся данные не позволяют исключить подобный эффект и у пасиреотида. Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс и метаболизирующимися преимущественно при участии изофермента CYP3A4 (хинидин, терфенадин).

В исследовании на собаках показано, что пасиреотид снижает концентрацию циклоспорина в крови за счёт уменьшения всасывания последнего в кишечнике. Имеет ли место подобное взаимодействие у человека, неизвестно. В этой связи, в случае применения пасиреотида одновременно с циклоспорином может возникнуть необходимость в коррекции дозы циклоспорина.

Немногочисленные данные для других аналогов соматостатина позволяют предположить, что в случае применения пасиреотида одновременно с бромокриптином биодоступность последнего увеличивается.

Лекарственные средства, влияющие на интервал QT

Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с антиаритмическими и другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT: антиаритмические препаараты (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), отдельные антибактериальные средства (эритромицин для внутривенного применения, кларитромицин, моксифлоксацин), отдельные антипсихотические лекарственные средства (хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, галоперидол, тиаприд, амисульприд, сертиндол, метадон), некоторые блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов (терфенадин, астемизол, мизоластин), противомалярийные средства (хлорохин, галофантрин, лумефантрин), некоторые противогрибковые препараты (кетоконазол).

Рекомендуется также контролировать частоту сердечных сокращений у пациентов, принимающих одновременно пасиреотид и препараты, вызывающие брадикардию: β-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, соталол), м-холиноблокаторы (ипратропия бромид, оксибутинин), БКК (верапамил, дилтиазем, бепридил) и антиаритмические средства.

Инсулин и пероральные гипогликемические препараты

Пациентам, получающим инсулин или пероральные гипогликемические средства, может потребоваться коррекция дозы (увеличение или уменьшение) данных лекарственных препаратов после начала лечения пасиреотидом.

Гипокортицизм

Лечение пасиреотидом приводит к быстрому снижению секреции АКТГ у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга. Быстрая и полная или почти полная супрессия секреции АКТГ может приводить к снижению концентрации кортизола плазмы крови и развитию преходящего гипокортицизма. Случаи гипокортицизма были описаны у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга в исследованиях III фазы; гипокортицизм развивался как правило в первые 2 месяца лечения. В большинстве случаев данное состояние купировалось за счёт снижения дозы пасиреотида и/или добавления краткосрочной терапии небольшими дозами ГКС.

Необходимо контролировать состояние и инструктировать пациентов относительно возможного возникновения симптомов гипокортицизма (например слабость, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, гипонатриемия или гипогликемия). В случае подтверждённого гипокортицизма может потребоваться временная заместительная терапия ГКС и/или снижение дозы пасиреотида, или перерыв в лечении.

Метаболизм глюкозы

У пациентов, получающих пасиреотид, возможно развитие гипергликемии (реже гипогликемии).

Развитие гипергликемии, по-видимому, связано с уменьшением секреции инсулина (особенно в промежутке времени после введения пасиреотида) и инкретиновых гормонов (например ГПП-1 и ГИП).

Гипергликемия сильнее выражена у пациентов, имевших до начала терапии нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет. До начала применения пасиреотида следует оценить концентрацию глюкозы крови натощак и HbA_1c. В течение первых 2–3 месяцев лечения пациенты должны самостоятельно контролировать концентрацию глюкозы в крови (натощак) с интервалами в 1 неделю, а также в первые 2–4 недели после увеличения дозы пасиреотида; впоследствии эти показатели необходимо контролировать по мере клинической необходимости.

Если на фоне применения пасиреотида у пациента развивается гипергликемия, рекомендовано применение гипогликемических средств или коррекция схемы их применения.

При лечении гипогликемическими ЛС отмечалось снижение концентрации HbA_1c <7 % и глюкозы крови натощак <130 мг/дл (7,2 ммоль/л) у 43 и 72 % пациентов с болезнью Иценко-Кушинга соответственно. При стойкой гипергликемии, плохо поддающейся коррекции при адекватной гипогликемической терапии, требуется снижение дозы пасиреотида или его отмена. У пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и гипергликемией, плохо поддающейся коррекции (HbA_1c >8 % на фоне терапии гипогликемическими ЛС), повышен риск развития тяжёлой гипергликемии и связанных с ней осложнений (например кетоацидоз). У пациентов с гипергликемией, плохо поддающейся коррекции, перед началом применения пасиреотида следует усилить гликемический контроль и скорректировать терапию сахарного диабета.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

На фоне применения пасиреотида отмечались случаи брадикардии. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с заболеванием сердца и/или факторами риска развития брадикардии (в частности у пациентов, в анамнезе которых имеется клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда, AV блокада высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класс по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков). Может потребоваться коррекция дозы препаратов, таких как β-адреноблокаторы, антагонисты кальция.

Пасиреотид следует с осторожностью применять у пациентов, у которых интервал QT либо уже удлинён, либо может быть удлинён с высокой вероятностью, в частности у пациентов:

• с врождённым синдромом удлинения интервала QT;
• с неконтролируемым или серьёзным заболеванием сердца, в том числе недавно перенесённым инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией;
• принимающих антиаритмические или другие лекарственные средства, ведущие к удлинению интервала QT;
• с гипокалиемией и/или гипомагниемией.

Рекомендуется контролировать длину интервала QTc на фоне применения пасиреотида: ЭКГ-исследование рекомендуется проводить перед началом лечения, а затем по клиническим показаниям. До начала терапии пасиреотидом у пациентов с гипокалиемией и гипомагниемией необходимо нормализовать содержание калия и магния в плазме крови; на фоне дальнейшего лечения следует периодически контролировать их концентрацию.

Биохимические показатели функции печени

Рекомендуется определять биохимические показатели функции печени (билирубин, активность печёночных ферментов) до начала терапии пасиреотидом, через 1–2 недели терапии, а затем ежемесячно на протяжении 3 месяцев. Затем биохимические показатели функции печени исследуются по клиническим показаниям. Терапию пасиреотидом следует прекратить в следующих случаях:

• у пациента на фоне приёма пасиреотида развилась желтуха или другие признаки выраженного нарушения функции печени;
• активность ACT или AЛT повысилась до значений в 5 раз более верхней границы нормы или выше;
• активность АЛТ и ACT достигла уровня в 3 раза выше верхней границы нормы, и концентрация билирубина достигла значений в 2 раза выше верхней границы нормы.

Если нарушение биохимических показателей функции печени предположительно связано с применением пасиреотида, дальнейшее возобновление терапии не рекомендуется.

Холелитиаз

Холелитиаз — установленный неблагоприятный побочный эффект, связанный с длительным применением аналогов соматостатина, в том числе пасиреотида. Рекомендуется проводить УЗИ желчного пузыря до начала применения пасиреотида и через каждые 6–12 месяцев его применения. Наличие камней в желчном пузыре у пациентов, получающих пасиреотид, в большинстве случаев не сопровождается клиническими проявлениями. Желчнокаменную болезнь, сопровождающуюся характерной клинической симптоматикой, следует лечить в соответствии с принятой клинической практикой.

Гормоны гипофиза

Поскольку по своей фармакологической активности пасиреотид напоминает соматостатин, нельзя исключить, что на фоне его применения будет подавляться синтез не только АКТГ, но и других гипофизарных гормонов. В связи с этим, как перед началом лечения пасиреотидом, так и в ходе лечения (по клиническим показаниям) следует контролировать функцию гипофиза (включая определение концентрации ТТГ, гормона роста), а также свободного тироксина.

Исследования влияния пасиреотида на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов (головная боль, повышенная утомляемость), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

• АТХ

  H01CB05

• Фармакологическая группа

  Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты

• Код МКБ 10

  E24 Синдром Иценко-Кушинга

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)