Пазопаниб

Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ, в том числе тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста-1, -2, -3 (VEGFR-1, -2, -3), рецепторов фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α, -β), рецепторов фактора роста фибробластов-1 и -3 (FGFR-1 и -3), рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также T-клеточной киназы, индуцируемой ИЛ-2 (Itk), лейкоцитспецифической протеинтирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лигандиндуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях лёгкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных.

Значения IC₅₀ при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов 1, 2 и 3, фактора роста тромбоцитов α и β и фактора стволовых клеток составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

Абсорбция

Максимальная плазменная концентрация (C_max) пазопаниба в среднем достигается через 2–4 часа после приёма внутрь. Ежедневный приём приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличению AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»). При ежедневном приёме 800 мг пазопаниба значения AUC и C_max составляют 1,037 мкг × ч/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличения AUC и C_max не наблюдается при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивается при приёме с пищей. Применение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и C_max. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после приёма пищи.

Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC₇₂ и C_max приблизительно в 2 раза и уменьшение TC_max приблизительно на 1,5 часа по сравнению с применением в виде целой таблетки. Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приёме увеличивается при приёме раскрошенной таблетки по сравнению с целой. В связи с вышесказанным, таблетки пазопаниба не следует измельчать.

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляет более 99 % вне зависимости от концентрации в диапазоне 10–100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-gp и BCRP.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1А2 и CYP2C8.

Элиминация

Пазопаниб выводится медленно со средним значением периода полувыведения (T_½) 30,9 часа после приёма в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4 % принятой дозы выводится почками.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (30–150 мл/мин). Не ожидается изменение системной экспозиции пазопаниба у пациентов с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин, в связи с чем коррекция дозы у пациентов данной категории не требуется.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности AЛT любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) независимо от активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)) после однократного приёма пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (C_max — 30,9 мкг/мл (12,5–47,3 мкг/мл) и AUC₂₄ — 841,8 мкг × ч/мл (600,4–1078 мкг × ч/мл) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (C_max — 49,4 мкг/мл (17,1–85,7 мкг/мл) и AUC₂₄ 888,2 мкг × ч/мл (345,5–1482 мкг × ч/мл).

Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от полутора до трёх раз выше ВГН независимо от активности AЛT) составляет 200 мг один раз в сутки. Средние значения C_max (22,4 мкг/мл (6,4–32,9 мкг/мл) и AUC₂₄ (350 мкг × ч/мл (131,8–487,7 мкг × ч/мл) после приёма 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляют приблизительно 45 и 39 % соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приёма пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки. Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (концентрация общего билирубина более чем в три раза превышает ВГН, независимо от активности AЛT), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано (см. «Противопоказания»).

• Лечение распространённого почечноклеточного рака (ПКР);
• лечение распространённой саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

• Повышенная чувствительность к пазопанибу;
• нарушение функции печени тяжёлой степени (в связи с недостаточностью данных);
• нарушение функции почек тяжёлой степени (в связи с недостаточностью данных);
• одновременное применение с другими противоопухолевыми препаратами;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст.

• Нарушение функции печени лёгкой и средней степени тяжести;
• заболевания желудочно-кишечного тракта;
• заболевания сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические и удлиняющие интервал QT ЛС);
• цереброваскулярные заболевания;
• артериальный тромбоз;
• нарушения функции щитовидной железы;
• пациенты с повышенным риском развития кровотечений;
• пациенты, несущие аллель HLA-B*57:01 (см. «Особые указания»).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения пазопаниба при беременности не проведено.

В исследованиях у животных обнаружена репродуктивная токсичность.

В период лечения пазопанибом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

Пациенткам с репродуктивным потенциалом следует использовать надёжные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение двух недель после прекращения терапии. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение пазопаниба у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения пазопаниба в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции пазопаниба в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь.

Рекомендуемая доза 800 мг 1 раз в сутки. В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг. Максимальная доза — 800 мг/сут. Минимальная суточная доза не должна быть меньше 400 мг.

Со стороны системы кроветворения

Часто — нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы

Часто — гипотиреоз.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головокружение, дисгевзия, головная боль; часто — транзиторная ишемическая атака (преходящее нарушение мозгового кровообращения); нечасто — ишемический инсульт.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто — повышение артериального давления; часто — нарушения сердечной деятельности (такие как снижение фракции выброса левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность), инфаркт миокарда, ишемия миокарда, удлинение интервала QT; нечасто — желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Со стороны дыхательной системы

Очень часто — кашель, диспноэ; часто — дисфония, пневмоторакс.

Со стороны свёртывающей системы крови

Часто — носовое кровотечение, гематурия, лёгочное кровотечение, венозные тромбоэмболические осложнения; нечасто — кровоизлияние в головной мозг, желудочно-кишечное кровотечение, венозные тромбоэмболические осложнения.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — боль в животе, анорексия, диарея, тошнота, стоматит, рвота, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT); часто — диспепсия, повышение активности липазы, нарушение функции печени, гипербилирубинемия; нечасто — перфорация желудка или кишечника, образование желудочных и/или кишечных свищей.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто — алопеция, эксфолиативная сыпь, депигментация волос, депигментация кожи, пальмарно-плантарная эритродизэстезия (ладонно-подошвенный синдром); часто — сухость кожи, поражение ногтей, сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — протеинурия.

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто — оссалгия, миалгия.

Прочие

Очень часто — астения, снижение массы тела, боль в грудной клетке, повышенная утомляемость, периферические отёки; часто — озноб, снижение остроты зрения.

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2 000 мг.

Симптомы

Дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3-й степени) и артериальная гипертензия 3-й степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2 000 и 1 000 мг/сут соответственно. Возможно усиление вышеописанных побочных эффектов.

Лечение

Симптоматическая терапия. Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.

Индукторы или ингибиторы системы цитохрома P450 (изофермента CYP3A4)

На основании данных исследований in vitro, можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает в основном при участии изофермента CYP3A4, с незначительным участием изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP

Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP. Одновременное применение пазопаниба (400 мг один раз в сутки) с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp кетоконазолом (400 мг один раз в сутки) последовательно в течение 5 дней приводило к повышению средних значений AUC₂₄ и C_max пазопаниба на 66 и 45 % соответственно по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих лекарсвтенных средств (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней). При повышении дозы в диапазоне от 50 до 2 000 мг величины C_max и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг один раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 системная экспозиция пазопаниба соответствовала таковой при применении пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки без одновременного применения сопутствующих лекарственных препаратов. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг.

Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. При приёме пазопаниба с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение его концентрации.

Применение 1 500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних величин AUC₂₄ и C_max последнего примерно на 50–60 % по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в центральной нервной системе. Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные лекарственные препараты, не обладающие указанным действием или оказывающие минимальное ингибирующее действие на P-gp или BCRP.

Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг/сут на весь период применения одновременной терапии (см. «Особые указания»). В случае развития побочных эффектов, связанных с препаратом, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в центральной нервной системе. Рекомендуется применение альтернативных лекарственных средств, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента CYP3A4.

Влияние пазопаниба на субстраты системы цитохрома P450

В исследованиях in vitro было показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома P450CYP1А2, CYP3A4, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2Е1. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где он применялся в дозе 800 мг один раз в сутки, показано, что пазопаниб не имеет клинически значимое влияние на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента CYP1A2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и C_max мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) примерно на 30 % и повышению на 33–64 % соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приёма внутрь декстрометорфана (субстрат изофермента CYP2D6).

Одновременное применение 800 мг пазопаниба один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м₂ (субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP2C8) один раз в неделю приводило в среднем к повышению AUC и C_max паклитаксела на 26 и 31 % соответственно.

Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2D6, CYP2С8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.

Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки

Исследования in vitro показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и OATP1B1 с IC₅₀ 1,2 и 0,79 мкМ соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и OATP1B1.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности AЛT (27 против 14 %). Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.

Влияние приёма пищи на фармакокинетику пазопаниба

Приём пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и C_max пазопаниба.

Лекарственные средства, которые повышают pH желудочного сока

Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40 % (AUC и C_max). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с препаратами, которые повышают pH желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приёма пищи, один раз в день вечером, одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагонистов H₂-рецепторов пазопаниб следует принимать не во время приёма пищи, а как минимум за 2 часа до или по меньшей мере через 10 часов после приёма антагониста H₂-рецепторов. Пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов H₂-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.

Влияние на функцию печени

При применении пазопаниба отмечены случаи развития печёночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT) и концентрации билирубина. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина. У пациентов старше 60 лет риск повышения активности АЛТ, в три раза превышающей ВГН, может возрастать. У пациентов, несущих аллель HLA-B*57:01, также отмечалось увеличение риска вызванного пазопанибом повышения активности АЛТ (19 % пациентов с аллелем HLA-B*57:01 против 10 % без такового). Необходимо проводить контроль функции печени у пациентов, принимающих пазопаниб, независимо от их генотипа и возраста. В подавляющем большинстве случаев повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 недель терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.

Необходимо проводить контроль активности ферментов печени перед применением пазопаниба и на 3, 5, 7 и 9-й неделях терапии, затем на 3-м и 4-м месяцах терапии и по клиническим показаниям. Периодический контроль следует проводить после 4 месяцев терапии.

Следующие указания касаются пациентов с исходной концентрацией общего билирубина ≤1,5 относительно ВГН, а также активностью АЛТ и ACT ≤2 относительно ВГН.

Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3–8 раз могут продолжать приём пазопаниба, при этом следует еженедельно контролировать показатели функции печени до уменьшения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения.

Пациентам с повышением активности АЛТ более чем в 8 раз относительно ВГН следует прервать приём пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приёма пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, приём пазопаниба может быть возобновлён в дозе, уменьшенной до 400 мг один раз в сутки, под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приёмах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить.

У пациентов с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина больше чем в два раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить. Пациента следует наблюдать до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия лёгкой степени. У пациентов только с непрямой гипербилирубинемией лёгкой степени, с синдромом Жильбера или подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН пазопаниб следует применять так же, как и у пациентов с изолированным повышением активности АЛТ.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ (см. «Взаимодействие») и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.

Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печёночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.

Артериальная гипертензия

В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались повышение артериального давления и случаи гипертонического криза. Перед применением пазопаниба следует определять исходный уровень артериального давления. Не позднее одной недели после начала лечения, а также на протяжении всего лечения пазопанибом следует контролировать артериальное давления и при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приёме пазопаниба должны быть клинически обоснованы (см. «Побочные действия»).

Артериальная гипертензия (сАД ≥150 мм рт.ст. или дАД ≥100 мм рт.ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40 % случаев к 9-му дню и примерно в 90 % — в течение первых 18 недель). В случае появления признаков гипертонического криза или тяжёлой артериальной гипертензии, или постоянно повышенных значений артериального давления, резистентных к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС)

При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ/обратимого ЛЭПС. СОЗЭ/обратимый ЛЭПС проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с развивающимся СОЗЭ/обратимым ЛЭПС.

Интерстициальная болезнь лёгких (ИБЛ)/пневмонит

При применении пазопаниба отмечено развитие ишемической болезни лёгких (ИБЛ) с возможным летальным исходом. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет лёгочных симптомов, указывающих на ИБЛ/пневмонит, и прекратить применение пазопаниба у пациентов с развивающимися ИБЛ или пневмонитом.

Нарушения функции сердца

В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: ХСН и снижение ФВЛЖ.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления клинических признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.

Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes)

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. «Побочные действия»).

У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические и другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца рекомендуется применять пазопаниб с осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (кальций, магний, калий) при применении пазопаниба.

Артериальный тромбоз

В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга (см. «Побочные действия»). Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Следует с осторожностью применять пазопаниб у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти явления наблюдались в течение предшествующих 6 месяцев. Таким образом, решение о применении пазопаниба следует принимать индивидуально, на основании оценки соотношения риска и пользы.

Тромботическая микроангиопатия

В ходе клинических исследований пазопаниба как в монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом или топотеканом были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии (см. «Побочные действия»).

Пазопаниб следует отменить в случае развития тромботической микроангиопатии. После отмены терапии пазопанибом отмечалось разрешение симптомов тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не показан для применения в комбинации с другими противоопухолевыми средствами.

Кровотечения

В ходе клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений (см. «Побочные действия»), в том числе с летальным исходом. Пациентам с высоким риском кровотечений пазопаниб следует назначать с осторожностью.

Перфорация и образование свищей желудочно-кишечного тракта

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи перфорации желудочно-кишечного тракта и формирования свищей (см. «Побочные действия»). Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим пазопаниб должен назначаться с осторожностью пациентам с риском перфорации желудочно-кишечного тракта и формирования свищей.

Заживление ран

Влияние пазопаниба на заживление ран не изучено. Поскольку ингибиторы VEGF могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней до планового оперативного вмешательства.

Решение о возобновлении лечения пазопанибом после оперативного вмешательства следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краёв раны.

Гипотиреоз

В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи гипотиреоза (см. «Побочные действия»). Рекомендуется проводить профилактический контроль функции щитовидной железы.

Протеинурия

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии (см. «Побочные действия»). Рекомендуется проводить периодический анализ мочи во время лечения пазопанибом на предмет появления протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить.

Пневмоторакс

В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространённой СМТ наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса.

Контрацепция

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надёжные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение двух недель после прекращения терапии пазопанибом.

При половых контактах мужчинам, в том числе с вазэктомией в анамнезе, получающим лечение пазопанибом, и их половым партнёрам (беременным, женщинам, вероятность беременности у которых не исключена, или женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом) необходимо использовать презерватив в течение всего периода лечения мужчины, а также в течение 2 недель после приёма последней дозы пазопаниба.

Влияние пазопаниба на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Учитывая фармакологические свойства пазопаниба, влияния на деятельность такого рода не ожидается. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочных действий пазопаниба.

• АТХ

  L01XE11, L01EX03

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Коды МКБ 10

  C45–C49 Злокачественные новообразования мезотелиальной и мягких тканей

  C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей

  C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)