Пегаптаниб

Пегаптаниб — пегилированный, модифицированный олигонуклеотид, селективно связывающийся и обладающий высоким сродством к внеклеточному сосудистому эндотелиальному фактору роста (СЭФР)165, подавляя его активность. СЭФР является секретированным белком, который индуцирует ангиогенез, проницаемость сосудов и воспаление, эти его свойства, как полагают, способствуют прогрессированию неоваскулярной (влажной) формы возрастной макулодегенерации (ВМД). СЭФР165 — изоформа СЭФР, преимущественно вовлечённая в патологический процесс глазной неоваскуляризации.

В опытах по селективному ингибированию пегаптанибом, проведённых на животных, установлено его действие на угнетение патологической неоваскуляризации в виде пан-СЭФР-ингибирования; однако пегаптаниб не влиял на нормальную сосудистую сеть, в то время как при пан-ингибировании СЭФР этого эффекта не возникало.

У пациентов с ВМД, получавших пегаптаниб, отмечено уменьшения роста среднего общего объёма повреждения, величины хороидальной неоваскуляризации (величина ХНВ) и величины просачивания флуоресцеина. Данные за период исследования на протяжении 2 лет свидетельствуют, что лечение пегаптанибом следует назначать как можно раньше. В случае длительного предшествующего течения заболевания инициирование и продолжение лечения пегаптанибом необходимо рассматривать как возможность сохранения полезной остроты зрения глаза.

Лечение пегаптанибом одновременно обоих глаз не исследовали. Безопасность и эффективность пегаптаниба после 2 лет применения не изучены.

Абсорбция

У животных пегаптаниб после интравитреального введения всасывается медленно и попадает в системный кровоток. Скорость абсорбции из глаза является фактором, который ограничивает скорость в депонировании препарата у животных и является достоверно такой же у человека. У человека средний уровень кажущегося периода полувыведения (T_½) из плазмы крови пегаптаниба в дозе >3 мг (в 10 раз выше рекомендуемой дозы) монокулярной дозы составляет 10 ± 4 дня. Средняя максимальная плазменная концентрация (C_max) определяется с 1-х по 4-е сутки после применения 3 мг монокулярной дозы у людей и составляет 80 нг/мл. Средняя AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») при данной дозе составляет приблизительно 25 мкг/ч/мл. При интравитреальном применении каждые 6 недель пегаптаниб не кумулируется в плазме крови. В дозах <0,5 мг/глаз концентрация в плазме крови пегаптаниба, вероятно, не превышает 10 нг/мл. Абсолютная биодоступность пегаптаниба после интравитреального введения не оценена у человека, однако она составляет приблизительно 70–100 % у кроликов, собак и обезьян. У животных, получавших пегаптаниб в дозах <0,5 мг/глаз в оба глаза, концентрация в плазме крови составляла от 0,03 до 0,15 % концентрации в стекловидном теле глаза.

Распределение, биотрансформация, выведение

В исследованиях на животных пегаптаниб распределяется первично в плазме крови и в значительной степени не распределяется в периферических тканях после внутривенного применения. Через 24 часа после интравитреального введения в оба глаза кроликов радиоактивно меченой дозы пегаптаниба радиоактивность была преимущественно выявлена в стекловидном теле, сетчатке и внутриглазной жидкости. После интравитреального и внутривенного введения кроликам радиоактивно меченого пегаптаниба C_max радиоактивности (за исключением глаза при интравитреальной дозе) была выявлена в почке. У кроликов выявлен составляющий нуклеотид 2’-флюороуридин в плазме крови и моче после разовой интравитреальной и внутривенной дозы радиоактивно меченого препарата.

Пегаптаниб метаболизируется эндо- и экзонуклеазами.

У кроликов пегаптаниб в основном элиминируется с мочой в виде исходного вещества и метаболитов.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика пегаптаниба подобна у женщин и мужчин, а также у лиц в возрасте от 50 до 90 лет. Пегаптаниб натрия недостаточно изучен у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин. Снижение клиренса креатинина <20 мл/мин может быть связано с 2,3-кратным увеличением AUC пегаптаниба. Для пациентов с клиренсом креатинина >20 мл/мин, получающих рекомендуемую дозу пегаптаниба натрия 0,3 мг, особых рекомендаций не существует. Фармакокинетика пегаптаниба не изучена у пациентов со сниженной функцией печени. Системную экспозицию можно ожидать в пределах хорошо переносимих уровней у пациентов этой группы, ведь 10-кратная доза (3 мг/глаз) хорошо переносилась.

Влажная форма неоваскулярной возрастной макулодегенерации

• Повышенная чувствительность к пегаптанибу;
• активная или ожидаемая глазная или периокулярная инфекция.

Беременность, лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения пегаптаниба при беременности не проведено.

Исследования на животных недостаточны, но они продемонстрировали токсическое влияние препарата на репродуктивную систему в высоких системных экспозиционных дозах. Потенциальный риск для людей не известен. Можно ожидать, что системное действие пегаптаниба после внутриглазного применения будет очень низким. Несмотря на это, в период беременности пегаптаниб можно применять только в том случае, если возможная польза для матери будет превышать потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения пегаптаниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли пегаптаниб в грудное молоко. Последствия у грудного ребёнка неизвестны.

Следует соблюдать осторожность при применении в период лактации.

Препарат предназначен только для введения в стекловидное тело.

При лечении пегаптаниб вводят в стекловидное тело. Эта процедура должна выполняться офтальмологом, имеющим опыт введения инъекций в стекловидное тело (интравитреальных инъекций).

Пегаптаниб 0,3 мг назначают 1 раз каждые 6 недель (9 инъекций в год) путём инъекции в стекловидное тело поражённого глаза. Перед применением пегаптаниб необходимо проверить визуально на содержание твёрдых частичек и бесцветность. Процедуру инъекции следует проводить в асептических условиях, которые включают хирургическую обработку рук, применение стерильных перчаток, салфеток, расширителя века (или его аналога). Перед проведением процедуры необходимо детально оценить анамнез пациента относительно реакций повышенной чувствительности. Перед инъекцией следует провести соответствующую анестезию и применить местно-бактерицидные вещества широкого спектра действия (антисептики). У пациентов, применявших пегаптаниб, после инъекции отмечено временное повышение внутриглазного давления. Поэтому необходимо контролировать уровень кровоснабжения диска зрительного нерва и внутриглазного давления. Кроме того, необходимо внимательно осуществлять мониторирование пациентов с целью выявления возникновения эндофтальмита на протяжении 2 недель после проведения инъекции. Пациенты должны быть предупреждены о том, что в случае возникновения симптомов, подобных эндофтальмиту, следует немедленно обратиться к врачу.

Имеются сообщения о серьёзных побочных реакциях со стороны глаз, которые включают эндофтальмит (12 случаев — 1 %), кровоизлияние в сетчатку (3 случая — <1 %), кровоизлияние в стекловидное тело (2 случая — <1 %) и отслоение сетчатки (4 случая — <1 %).У пациентов при применении препарата в дозе 0,3 мг отмечали нижеприведённые побочные реакции, потенциально связанные с процедурой введения и непосредственно с препаратом.

Побочные реакции классифицированы по органам и системам и частоте возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100,<1/10) и нечасто (>1/1 000, <1/100).Нарушение психики: нечасто — кошмарные сновидения, депрессия.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль.

Со стороны органа зрения

Зрительные побочные реакции рассматривались как потенциально связанные с применением пегаптаниба (как с процедурой инъекции, так и с самим препаратом); очень часто — воспаление передней камеры глаза, боль в глазу, повышенное внутриглазное давление, точечный кератит, плавающие частички в стекловидном теле и помутнение стекловидного тела; часто — ощущение инородного тела в глазу, катаракта, конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивальная гиперемия, отёк конъюнктивы, конъюнктивит, отёк роговицы, нарушение роговичного эпителия, дистрофия роговицы, дефект эпителия роговицы, сухость глаза, эндофтальмит, выделения из глаза, зуд, раздражение глаза, покраснение, отёк глаз, отёк век, повышенное слезотечение, макулярная дегенерация, мидриаз, ощущение дискомфорта в глазу, повышение внутриглазного давления, периорбитальная гематома, светобоязнь, фотопсия, кровоизлияние в сетчатку, нечёткость зрения, снижение остроты зрения, отслоение и нарушения со стороны стекловидного тела; нечасто — астенопия, блефарит, аллергический конъюнктивит, роговичные разрастания, кровоизлияние, зуд век, кератит, кровоизлияние в стекловидное тело, снижение зрачкового рефлекса, эрозия роговицы, экссудат сетчатки, птоз век, рубцовые изменения сетчатки, халязион, снижение внутриглазного давления, реакция в месте введения, отслоение сетчатки, окклюзия артерий сетчатки, разрыв сетчатки, эктропион, нарушение движений глазного яблока, раздражение век, гифема, нарушение аккомодации, изменения радужной оболочки, иктеричность склеры, передний увеит, глазной преципитат (налёт), воспаление радужки, экскавация зрительного нерва, дефект зрачка, окклюзия вен сетчатки, а также пролапс стекловидного тела.

Со стороны органа слуха и равновесия

Нечасто — глухота, обострение болезни Меньера, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — ощущения сердцебиения, АГ, аневризма аорты.

Со стороны дыхательной системы

Часто — ринорея; нечасто — назофарингит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто — рвота, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто — контактный дерматит, экзема, изменение цвета волос, сыпь, ночная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто — боль в спине.

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Нечасто — утомляемость, озноб, болезненность при прикосновении, гриппоподобный синдром.

Лабораторные исследования

Нечасто — повышение γ-глутамилтрансферазы.

Процедурные осложнения

Нечасто — ссадина.

Во время исследования, в котором лечение пегаптанибом длилось до 2 лет, не выявлено повышения частоты побочных эффектов на протяжении второго года применения по сравнению с таковыми во время первого года лечения.

Постмаркетинговый опыт

У пациентов в пределах нескольких часов после введения пегаптаниба сочетано с другими препаратами в качестве составляющих компонентов подготовки к инъекции препарата были сообщения о единичных случаях анафилактических/анафилактоидных реакций, включая ангионевротический отёк.

Исследований взаимодействия лекарственных средств с пегаптанибом не проводили.

Пегаптаниб метаболизируется нуклеазами и поэтому взаимодействия с препаратом, опосредованно путём системы цитохрома P450, являются маловероятными.

У пациентов, получавших пегаптаниб в режиме монотерапи и в комбинации с фотодинамической терапией, не выявлено никаких различий в фармакокинетике пегаптаниба в плазме крови.

Можно ожидать, что при интравитреальных инъекциях может возникать транзиторное повышение внутриглазного давления. Поэтому после инъекций необходимо оценивать кровоснабжение диска зрительного нерва и соответственно корректировать уровень внутриглазного давления. После инъекций препарата могут возникать ранние (в день инъекции) и поздние кровоизлияния в стекловидное тело.

Процедуры интравитреальных инъекций связаны с риском возникновения эндофтальмита; в клинических исследованиях пегаптаниба частота возникновения эндофтальмита составляла 0,1 % на инъекцию.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о единичных случаях анафилактических/анафилактоидных реакций, включая ангионевротический отёк, после процедуры интравитреального введения препарата. Прямая связь с пегаптанибом или другими применяемыми лекарственными препаратами во время подготовки к инъекции или с другими факторами в данных случаях не была установлена.

Несовместимость

При отсутствии исследований совместимости данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Особые группы пациентов

Снижение функции печени

Применение пегаптаниба не изучали у пациентов с нарушением функции печени, однако для данной категории больных нет необходимости в рекомендациях.

Почечная недостаточность

Применение пегаптаниба изучено недостаточно у пациентов с тяжёлыми формами почечной недостаточности при клиренсе креатинина <20 мл/мин. Для пациентов с клиренсом креатинина >20 мл/мин никаких специальных рекомендаций не требуется.

Детский и подростковый возраст

Пегаптаниб не исследован у пациентов в возрасте до 18 лет, поэтому его не рекомендовано применять у детей и подростков.

Пожилой возраст

Специальных рекомендаций для данной возрастной категории не требуется.

Пол

Специальных рекомендаций не нужно.

Дети

Применение пегаптаниба не исследовано у пациентов в возрасте до 18 лет, поэтому его не рекомендуют применять у детей и подростков.

После проведения интравитреальной инъекции пегаптаниба у пациентов может возникать временная нечёткость зрения. До момента исчезновения этого симптома не следует управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами.

• АТХ

  S01LA03

• Фармакологическая группа

  Офтальмологические препараты

• Код МКБ 10

  H35.3 Дегенерация макулы и заднего полюса

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)