Пэгфилграстим

Пэгфилграстим — ковалентный конъюгат филграстима, рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), с одной молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ) 20 кДа, с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса. Аналогично филграстиму, пэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 часов и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ может стимулировать эндотелиальные клетки in vitro.

Транзиторное увеличение лейкоцитов (лейкоцитоз) является ожидаемым последствием терапии пэгфилграстимом, так как соответствует его фармакодинамическим эффектам. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано.

Однократное введение пэгфилграстима после каждого цикла миелосупрессивной цитостатической терапии снижает продолжительность нейтропении и частоту возникновения фебрильной нейтропении аналогично ежедневному введению филграстима (в среднем 11 ежедневных введений).

После однократного подкожного введения время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) пэгфилграстима — 16–120 часов. Концентрация пэгфилграстима в сыворотке крови поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии.

Распределение пэгфилграстима ограничено плазмой.

Выведение пэгфилграстима нелинейное, дозозависимое, насыщаемое. Клиренс, в основном, осуществляется нейтрофилами (>99 %) и снижается с увеличением дозы пэгфилграстима. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация пэгфилграстима в сыворотке быстро снижается с началом восстановления числа нейтрофилов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Учитывая клиренс с участием нейтрофилов, вероятно, что фармакокинетика пэгфилграстима не изменяется при почечной или печёночной недостаточности.

Фармакокинетика пэгфилграстима у пациентов старше 65 лет аналогична фармакокинетике у взрослых.

При цитотоксической химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний для снижения:

• продолжительности нейтропении;
• частоты возникновения фебрильной нейтропении;
• частоты развития инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией.

• Гиперчувствительность к белкам, получаемым с использованием E.coli, филграстиму, пэгфилграстиму или любому другому компоненту препарата;
• нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах;
• острый лейкоз;
• для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования;
• одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет.

• Злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера (в том числе острый миелолейкоз de novo и вторичный);
• в комбинации с высокодозной химиотерапией;
• серповидно-клеточная анемия.

Применение при беременности

Применение противопоказано во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

При необходимости проведения терапии препаратом перед началом лечения грудное вскармливание должно быть прекращено.

Вводят подкожно в дозе 6 мг через 24 часа после проведения каждого цикла цитотоксической химиотерапии.

Со стороны костно-мышечной системы

26 % — слабые или умеренные боли в костях, которые, в большинстве случаев, проходят самостоятельно или купируются обычными анальгетиками; часто — артралгия, миалгия, боли в спине, конечностях и шее.

Со стороны центральной нервной системы

Часто — головная боль.

Со стороны дыхательной системы

Кашель, одышка, инфильтраты в лёгких, нарушение функции дыхания, респираторный дистресс-синдром.

Со стороны органов кроветворения

Спленомегалия, боли в верхнем левом квадранте живота; редко — тромбоз сосудов; очень редко — разрыв селезёнки, лейкоцитоз.

Со стороны пищеварительной системы

Менее 1 % — тошнота.

Со стороны организма в целом

Часто — боль в груди (некардиальная), лихорадка.

Со стороны лабораторных показателей

Обратимое, слабое или умеренное клинически незначимое повышение мочевой кислоты (7 %), ЩФ (10 %) и ЛДГ (20 %).

Аллергические реакции

Анафилаксия, сыпь, крапивница, ангионевротический отёк, одышка и гипотензия, в начале или при последующем введении. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов.

Местные реакции

Боль в месте инъекции.

При однократном подкожном введении препарата в дозе 300 мкг/кг серьёзных нежелательных явлений не возникло ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого. Побочные явления при передозировке не отличались от побочных явлений при обычном применении препарата.

Цитотоксическая химиотерапия

Из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии препарат следует вводить через 24 часа после введения цитотоксических химиотерапевтических средств. В клинических исследованиях препарат безопасно применялся за 14 дней до введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

5-Фторурацил или другие антиметаболиты

Потенцирование угнетения кроветворения in vivo.

Взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Возможность взаимодействия с литием, который также способствует высвобождению нейтрофилов, специально не исследовали. Нет подтверждения, что данное взаимодействие может быть опасным.

Исследований, посвященных специфическим взаимодействиям или метаболизму, не проводили.

Признаков взаимодействия пэгфилграстима с другими препаратами на настоящее время не зафиксировано.

Несовместимость

Пэгфилграстим несовместим с растворами натрия хлорида.

Лечение пэгфилграстимом должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющего опыт применения Г-КСФ.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что эффективность пэгфилграстима и филграстима одинакова в отношении времени купирования тяжёлой нейтропении у пациентов с острым миелолейкозом de novo. Однако следует проявлять осторожность при терапии пэгфилграстимом у пациентов с острым миелолейкозом de novo, поскольку не установлены отдалённые результаты такой терапии.

Г-КСФ стимулирует эндотелиальные клетки и может ускорять рост миелоидных клеток, включая злокачественные клетки, и некоторые немиелоидные клетки in vitro.

Неуластим не следует использовать при миелодиспластических синдромах, хроническом миелолейкозе, вторичном остром миелолейкозе, поскольку безопасность и эффективность препарата у данных групп пациентов не оценивались. Следует особенно тщательно проводить дифференциальную диагностику между бластотрансформацией при хроническом миелолейкозе и острым миелолейкозом.

Безопасность и эффективность пэгфилграстима у больных с острым миелолейкозом de novo моложе 55 лет с транслокацией t (15;17) не изучались.

Безопасность и эффективность пэгфилграстима у больных, получавших высокодозную химиотерапию, не изучались.

Кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими инфильтративными изменениями, ухудшением функции лёгких и увеличением количества нейтрофилов могут служить признаками респираторного дистресс-синдрома (РДС) у взрослых. В таком случае, по усмотрению врача, пэгфилграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Зарегистрированы очень редкие случаи разрыва селезёнки после применения пэгфилграстима, некоторые — с фатальным исходом. Следует тщательно наблюдать за размерами селезёнки. Следует предусмотреть возможность спленомегалии или разрыва селезёнки у больных с жалобами на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча.

Монотерапия пэгфилграстимом не исключает развития тромбоцитопении и анемии при продолжении миелосупрессивной химиотерапии в полной дозе. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Пэгфилграстим не следует использовать для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с терапией пэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Терапия пэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией должна проводиться с осторожностью только после тщательного определения потенциального риска и пользы.

Лейкоцитоз 100 × 10⁹/л или более наблюдается менее чем у 1 % больных, получающих пэгфилграстим, носит временный характер и обычно наблюдается через 24–48 часов после введения препарата в соответствии с его фармакодинамическими эффектами. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. Безопасность и эффективность пэгфилграстима при мобилизации периферических стволовых клеток крови у больных соответствующим образом не оценивались.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

• АТХ

  L03AA13

• Фармакологическая группа

  Стимуляторы гемопоэза

• Коды МКБ 10

  D70 Агранулоцитоз

  D71 Функциональные нарушения полиморфно-ядерных нейтрофилов

  D72 Другие нарушения белых кровяных клеток

  Y43.3 Другие противоопухолевые препараты

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)