Пэгвисомант

Пэгвисомант — генетически модифицированный аналог человеческого гормона роста, являющийся антагонистом его рецепторов.

Пэгвисомант связывается с рецепторами гормона роста на поверхности клетки и блокирует их взаимодействие с эндогенным соматотропным гормоном, нарушая передачу сигнала внутрь клетки.

Пэгвисомант обладает высокой селективностью в отношении рецепторов гормона роста и не взаимодействует с рецепторами других цитокинов, включая пролактин. Подавление действия гормона роста под влиянием пэгвисоманта приводит к снижению концентраций инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в сыворотке крови, а также сывороточных белков, чувствительных к гормону роста, включая свободный ИФР-1, кислотно-лабильную субъединицу ИФР-1 и белок-3 связывающий инсулиноподобный фактор роста (БСИФР-3).

При применении препарата во всех дозах было отмечено статистически значимое уменьшение суммарного индекса симптомов по сравнению с плацебо (р<0,05).

При наблюдении пациентов, получавших пэгвисомант ежедневно в течение в среднем 55 недель, было отмечено, что средняя концентрация ИФР-1 снижается с 917 до 299 нг/мл и у 92 % пациентов достигает возрастной нормы.

Всасывание

Пэгвисомант медленно и длительно всасывается после подкожного введения. Его максимальная концентрация в сыворотке крови достигается обычно через 33–77 часов после введения. Степень всасывания составляет в среднем 57 % (при подкожном введении 20 мг) по сравнению с внутривенным введением 10 мг.

Распределение

Средний объём распределения (V_d) пэгвисоманта сравнительно небольшой (7–12 л).

Биотрансформация

Метаболизм пэгвисоманта не изучался.

Элиминация

Общий клиренс пэгвисоманта из организма при многократном подкожном введении в дозе 10–20 мг/сут составляет в среднем 36–28 мл/ч соответственно. Почечный клиренс пэгвисоманта незначительный и составляет менее 1 % (в течение более 96 часов) от общего клиренса.

Пэгвисомант медленно выводится из сыворотки крови. Период полувыведения варьирует от 74 до 172 часов при однократном или повторном применении.

После однократного подкожного введения пэгвисоманта в дозах 10, 15 и 20 мг линейного роста концентрации не выявили. В популяционных фармакокинетических исследованиях фармакокинетика пэгвисоманта в равновесном состоянии была практически линейной. У 145 пациентов, которые получали пэгвисомант в дозах 10, 15 и 20 мг в двух длительных исследованиях, средние концентрации пэгвисоманта в сыворотке крови (±стандартное отклонение) составили примерно 8800 ±  6300, 13200 ±  8000 и l5600 ± 10300 нг/мл соответственно.

Фармакокинетика пэгвисоманта была сопоставимой у здоровых добровольцев и пациентов с акромегалией, хотя у пациентов с более высокой массой тела общий клиренс пэгвисоманта был выше, чем у пациентов с меньшей массой тела (соответственно, первым могут потребоваться более высокие дозы препарата). Клиренс пэгвисоманта ниже при многократном применении, чем при однократном применении.

Сведений о фармакокинетике пэгвисоманта в особых группах (дети, пациенты с нарушением функции почек и печени) нет.

Лечение пациентов с акромегалией, у которых отсутствует адекватный ответ на хирургическое лечение и/или лучевую терапию и у которых терапия аналогами соматостатина не нормализовала концентрацию ИРФ-1, или при непереносимости данной группы препаратов.

• Повышенная чувствительность к пэгвисоманту;
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у детей не установлены);
• почечная или печёночная недостаточность (безопасность и эффективность препарата у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью не установлены).

Применение при беременности

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения пэгвисоманта при беременности не проведено. Препарат не рекомендуется применять при беременности. При необходимости применения при беременности следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Сведений о проникновении пэгвисоманта в грудное молоко нет. Препарат не рекомендуется к применению в период грудного вскармливания или грудное вскармливание должно быть прекращено.

Перед началом терапии необходимо проверить концентрацию ИФР-1 в сыворотке крови.

Под контролем врача подкожно вводят начальную дозу 40 мг или 80 мг препарата. После чего пациент должен начать ежедневные подкожные инъекции по 10 мг препарата.

Максимальная поддерживающая доза не должна превышать 30 мг/сут.

Необходимо чередовать места инъекций каждый день, чтобы предотвратить развитие липодистрофии.

Применение препарата противопоказано у детей и пациентов с почечной и печёночной недостаточностью.

Применение у пожилых пациентов — коррекция дозы не требуется.

Выявленные побочные явления у пациентов, получавших лечение пэгвисомантом, были лёгкой или умеренной степени тяжести, небольшой продолжительности и не требовали отмены терапии.

Наиболее часто описываемые неблагоприятные реакции, которые возникали у ≥10 % пациентов с акромегалией, которые получали лечение пегвисомантом во время клинических исследований, представляли собой головную боль у 25 %, артралгии у 16 % и диарею у 13 %.

Приведённый ниже список включает в себя побочные действия, которые наблюдались в клинических исследованиях или которые фигурировали в спонтанных сообщениях, с распределением по классам систем органов и частоте.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз, геморрагический диатез.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто — реакции гиперчувствительности; частота неизвестна — анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция.

Расстройства обмена веществ и питания

Часто — гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела; нечасто — гипертриглицеридемия.

Нарушения психики

Часто — необычные сновидения; нечасто — паническая атака, краткосрочная потеря памяти, апатия, спутанность сознания, нарушения сна, увеличение либидо; частота неизвестна — гневливость.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — сонливость, тремор, головокружение, гипестезия; нечасто — нарколепсия, мигрень, дисгевзия.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто — боль в глазу; нечасто — астенопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — болезнь Меньера.

Нарушения со стороны сердца

Часто — периферические отёки.

Нарушения со стороны сосудов

Часто — артериальная гипертензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — одышка; частота неизвестна — ларингоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея; часто — рвота, запор, тошнота, вздутие живота, диспепсия, метеоризм; нечасто — геморрой, гиперсекреция слюны, сухость во рту, нарушения со стороны зубов.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — ненормальные результаты исследования функции печени (например, повышение трансаминаз).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — гипергидроз, ушиб, зуд, сыпь; нечасто — отёк лица, сухость кожи, увеличение склонности к образованию синяков, ночная потливость, эритема, крапивница; частота неизвестна — ангионевротический отёк.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто — артралгия; часто — миалгия, артрит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — гематурия; нечасто — протеинурия, полиурия, нарушение функции почек.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — реакция со стороны места инъекции (включая гиперчувствительность на месте инъекции), образование синяков или кровотечение в месте инъекции, гипертрофия в месте инъекции (например, липогипертрофия), гриппоподобное состояние, утомляемость, астения, лихорадка; нечасто — ненормальное самочувствие, нарушение заживления, чувство голода.

У пациента, самостоятельно вводившего себе препарат в дозе 80 мг/сут в течение 7 дней, не выявлено клинически значимых нежелательных явлений, которые можно было бы связать с передозировкой.

В случае передозировки введение препарата следует прекратить. Терапию возобновляют, когда концентрации ИФР-1 вернутся к норме или превысят её.

Взаимодействие пэгвисоманта с другими лекарственными препаратами специально не изучалось.

При одновременном применении аналогов соматостатина следует оценить необходимость дальнейшего применения этих препаратов.

Одновременное применение пэгвисоманта с другими препаратами для лечения акромегалии не исследовалось.

У пациентов, получающих инсулин или пероральные гипогликемические средства, может потребоваться снижение доз этих препаратов, так как пэгвисомант повышает чувствительность к инсулину.

При применении пэгвисоманта доброкачественные опухоли гипофиза, секретирующие гормон роста иногда могут расти, вызывая серьёзные осложнения (например дефекты поля зрения).

Лечение пэгвисомантом не вызывает уменьшения размеров опухолей гипофиза, секретирующих гормон роста. Всех пациентов с подобными опухолями необходимо периодически обследовать с целью выявления возможного роста опухоли.

Перед началом лечения препаратом следует определить сывороточную активность АЛТ (аланинаминотрансферазы) и ACT (аспартатаминотрансферазы); их концентрацию необходимо контролировать каждые 4–6 недель в течение первых 6 месяцев после начала лечения, а затем периодически, а также при появлении симптомов гепатита. У пациентов с повышенной активностью АЛТ и ACT, а также пациентов, получавших ранее аналоги соматостатина, необходимо исключить наличие обструкции желчевыводящих путей. При наличии признаков поражения печени не следует назначать пэгвисомант или продолжать начатую терапию, пока не будет проведено полное обследование функции печени.

Пэгвисомант по структуре сходен с гормоном роста и может определяться в сыворотке крови при проведении тестов с помощью коммерческих наборов, предназначенных для количественного анализа соматотропного гормона в сыворотке крови. Концентрации пэгвисоманта в сыворотке крови в терапевтически эффективных дозах обычно в 100–1000 раз превышают концентрацию эндогенного гормона роста в сыворотке пациентов с акромегалией, поэтому результаты подобных тестов будут ложными (завышенными). В связи с этим лечение препаратом и подбор его дозы не следует проводить под контролем концентраций гормона роста в сыворотке крови, измеренных с помощью коммерческих наборов.

Дозу препарата следует подбирать под контролем концентрации ИФР-1 и поддерживать в пределах возрастной нормы. Пэгвисомант – это мощный антагонист гормона роста. Во время лечения этим препаратом необходимо контролировать клинические симптомы недостаточности гормона роста, даже при повышении его концентрации в сыворотке крови.

При лечении препаратом пациентам, получающим гипогликемическую терапию, может потребоваться снижение дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств, так как пэгвисомант повышает чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе. В результате исследования применения пэгвисоманта у этой группы пациентов был выявлен риск возникновения гипогликемии.

Терапевтическая польза в виде снижения концентрации ИФР-1, которое приводит к улучшению клинического состояния пациента, потенциально может повышать фертильность у пациенток. Пациентам следует использовать соответствующие средства контрацепции.

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучалось. Однако, учитывая, что препарат может вызывать головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных действий в период применения препарата.

• АТХ

  H01AX01

• Фармакологическая группа

  Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты

• Код МКБ 10

  E22.0 Акромегалия и гипофизарный гигантизм

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)