Пексидартиниб

Пексидартиниб — низкомолекулярный мультитаргетный тирозинкиназный ингибитор, подавляющий активность CSF1R, рецептора фактора роста тучных и стволовых клеток (SCFR, c-KIT), FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) с внутренней тандемной дупликацией (ITD) [FLT3-ITD]. Связывание с этими тирозинкиназами ингибирует их фосфорилирование, что отражается сдерживанием пролиферации опухолевых клеток и ослаблением модуляции макрофагов, остеокластов и тучных клеток, вовлечённых в остеолитические метастатические заболевания. In vitro и in vivo пексидартиниб ингибирует пролиферацию зависимых от CSF1R клеточных линий, накапливающихся в синовии.

Всасывание и распределение

Максимальная плазменная концентрация (C_max) — 8625 нг/мл, AUC_0–12 ч — 77465 нг × ч/мл. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) — 2,5 часа. Экспозиция пексидартиниба (C_max и AUC_0–inf) возрастала линейно в диапазоне доз от 200 до 2400 мг.

Высококалорийная и жирная пища увеличивает C_max и AUC_0–inf пексидартиниба на 100 %.

Кажущийся объём распределения (V_d) — 187 л. Связь с белками плазмы — 99 %.

Биотрансформация и выведение

Метаболизируется путём окисление с помощью CYP3A4, глюкуронидация с помощью UGT1A4.

Клиренс — 5,1 л/ч. Период полувыведения (T_½) — 26,6 ч.

Около 65 % выводится с фекалиями (44 % в неизменном виде), 27 % с мочой в виде метаболитов (≥10 % в виде W-глюкуронида).

Лечение взрослых пациентов с теносиновиальной гигантоклеточной опухолью (пигментный виллонодулярный синовит).

Нет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения пексидартиниба при беременности не проведено.

В экспериментальных исследования на животных показано, что пексидартиниб может нанести вред плоду.

Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется пройти тестирование на беременность перед началом терапии.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Противопоказано при беременности.

Женщинам с репродуктивным потенциалом необходимо использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 1 месяца после последней дозы пексидартиниба.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения пексидартиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли пексидартиниб в материнское молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Применение противопоказано при кормлении грудью, и в течение как минимум 1 недели после приёма последней дозы пексидартиниба.

Внутрь натощак, за 1–2 часа до приёма пищи, в дозе 400 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Наиболее частые >10 %

Со стороны сердечно-сосудистой системы: периферические отёки (20 %), гипертония (15 %).

Со стороны ЦНС: усталость (64 %).

Со стороны кожных покровов: изменение цвета волос (67 %), кожная сыпь (28 %), зуд (18 %).

Эндокринные и метаболические нарушения: увеличение лактатдегидрогеназы (92 %), повышение уровня холестерина в сыворотке (44 %), снижение уровня фосфата в сыворотке (25 %).

Со стороны ЖКТ: дисгезия (26 %), рвота (20 %), снижение аппетита (16 %), запор (12 %).

Гематологические и онкологические: снижение нейтрофилов (44 %; степень ≥3: 3 %), лимфоцитопения (38 %; степень ≥3: 2 %), снижение гемоглобина (30 %), тромбоцитопения (15 %).

Со стороны печени: повышенная концентрация аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови (61 %), повышенная концентрация аланинаминотрансферазы в сыворотке крови (31 %), повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови (31 %).

Со стороны органа зрения: отёк глаза (30 %).

От 1 % до 10 %

Со стороны ЦНС: нейропатия (10 %), когнитивная дисфункция.

Со стороны кожных покровов: алопеция, дисхромия.

Со стороны ЖКТ: холангит, язва слизистой оболочки полости рта, стоматит, ксеростомия.

Со стороны печени: гепатотоксичность (от 5 % до <10 %), повышение уровня билирубина в сыворотке крови (3 %), заболевание печени.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения, снижение остроты зрения, диплопия, светобоязнь.

Прочее: лихорадка.

Частота не определена

Со стороны ЦНС: головокружение.

Эндокринные и метаболические нарушения: увеличение гамма-глутамилтрансферазы.

Использование гепатотоксичных лекарственных средств

Пексидартиниб может вызвать серьёзное и потенциально смертельное повреждение печени. У пациентов с повышенными уровнями трансаминаз, общего или прямого билирубина или с активными заболеваниями печени или желчевыводящих путей следует избегать совместного приёма пексидартиниба с другими лекарственными средствами, обладающими гепатотоксичностью.

Влияние других препаратов на пексидартиниб

Сильные ингибиторы CYP3A

Совместный приём сильных ингибиторов CYP3A повышает плазменную концентрацию пексидартиниба, что может увеличивать частоту и тяжесть нежелательных реакций.

Если нельзя избежать совместного приёма сильных ингибиторов CYP3A, включая грейпфрутовый сок — необходимо снизить дозу пексидартиниба.

Сильные индукторы CYP3A

Совместный приём сильных индукторов CYP3A снижает плазменную концентрацию пексидартиниба.

Ингибиторы UGT

Совместный приём ингибиторов UGT повышает плазменную концентрацию пексидартиниба.

Лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока

Одновременный приём препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, понижает плазменную концентрацию пексидартиниба.

Гепатотоксичность

Пексидартиниб может вызвать серьёзное и потенциально смертельное повреждение печени.

У 768 пациентов, получавших пексидартиниб в ходе клинических испытаний, отмечалось 2 необратимых случая холестатического повреждения печени. Один пациент умер от прогрессирующего рака и гепатотоксичности, а одному пациенту потребовалась пересадка печени. Механизм холестатической гепатотоксичности неизвестен. Неизвестно, происходит ли повреждение печени в отсутствие повышения печёночных трансаминаз.

В ходе исследования ENLIVEN у 3 из 61 (5 %) пациентов, получавших пексидартиниб, развились признаки серьёзного повреждения печени, определяемые как троекратное превышение уровня АЛТ или АСТ и двукратное превышение уровня общего билирубина.

Проводите анализы функции печени, включая АСТ, АЛТ, общий и прямой билирубин, АЛП и гамма-глутамилтрансферазу (ГГТ), до начала приёма пексидартиниба, еженедельно в течение первых 8 недель приёма пексидартиниб, каждые 2 недели в течение следующего месяца, затем 1 раз в 3 месяца.

• АТХ

  L01EX15

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  M12.2 Ворсинчато-узелковый [виллонодулярный] синовит (пигментный)

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)