Пембролизумаб

Пембролизумаб — гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа.

Механизм действия

PD-1 — рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность T-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь с участием PD-1 для ингибирования активного T-клеточного иммунологического надзора.

Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

Антиангиогенный эффект ленватиниба (мультикиназный ингибитор) в комбинации с реактивацией противоопухолевого эффекта пембролизумаба (анти-PD-l) приводит к большей активации Т-клеток в микроокружении опухоли, что помогает преодолеть первичную и приобретённую устойчивость к иммунотерапии и может улучшить ответ опухоли по сравнению с терапией только одним из действующих веществ.

В доклинических моделях на мышах ингибиторы PD-1 в комбинации с мультикиназными ингибиторами продемонстрировали повышенную противоопухолевую активность по сравнению с терапией только одним из действующих веществ.

В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 недели или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (то есть HLA-DR+) CD4+ и CD8+ T-клеток после лечения всеми дозами и схемами без повышения общего числа циркулирующих T-лимфоцитов.

Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2 195 пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, немелкоклеточным раком лёгкого (HMPЛ) или другими видами злокачественных опухолей, получавших пембролизумаб в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели.

Абсорбция

Пембролизумаб вводится внутривенно, поэтому немедленно и полностью становится биодоступным.

Распределение

В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объём распределения в равновесном состоянии (V_ss) пембролизумаба незначительный (примерно 7 л; коэффициент вариации (CV): 19 %). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путём.

Биотрансформация

Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не отражается на его клиренсе.

Элиминация

Системный клиренс пембролизумаба составляет примерно 0,2 л/день (CV: 37 %); и конечный период полувыведения (T_½) составляет примерно 27 дней (CV: 38 %).

Экспозиция пембролизумаба, выраженная как C_max или AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»), увеличивалась пропорционально дозе в пределах диапазона эффективных доз. При повторном введении было показано, что клиренс пембролизумаба не зависит от времени, а системное накопление примерно в 2,2 раза выше при введении каждые 3 недели. Околоравновесные концентрации пембролизумаба достигались на 19-й неделе; средняя C_min на 19-й неделе составляла примерно 26 мкг/мл при режиме дозирования 2 мг/кг каждые 3 недели.

Особые группы пациентов

Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Клиренс пембролизумаба увеличивался с повышением массы тела. При этом итоговые различия в экспозиции адекватно контролируются при расчёте дозы для введения (мг/кг). Следующие факторы не оказывали клинически значимое влияние на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, лёгкая или умеренная степень почечной недостаточности, лёгкая степень тяжести печёночной недостаточности, опухолевая масса.

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с лёгкой (60 ≤СКФ <90 мл/мин/1,73 м², 937 пациентов) или умеренной (30 ≤СКФ <60 мл/мин/1,73 м², 201 пациент) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м², 1 027 пациентов). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (15 ≤СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) исследования по применению пембролизумаба не проводили.

Печёночная недостаточность

Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1 до 1,5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или активность аспартатаминотрансферазы (ACT) выше ВГН; 269 пациентов) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT ≤ВГН; 1 871 пациент). Не обнаружено клинически значимых различий относительно клиренса пембролизумаба между пациентами с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести и с нормальной функцией печени. У пациентов с печёночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1,5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжёлой (концентрация ОБ >3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили.

Меланома

Пембролизумаб показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Немелкоклеточный рак лёгкого

Пембролизумаб показан для лечения пациентов с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого, у которых подтверждена экспрессия PD-L1 опухолевыми клетками и наблюдается прогрессирование заболевания во время или после терапии препаратами платины. У пациентов с мутациями в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) должно наблюдаться прогрессирование заболевания после лечения специфическими препаратами при наличии данных мутаций, прежде чем им будет назначено лечение пембролизумабом.

• Повышенная чувствительность к пембролизумабу;
• тяжёлая степень почечной недостаточности;
• средняя и тяжёлая степень печёночной недостаточности;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

Применение при беременности

Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее на моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Известно, что человеческий IgG4 проходит через плацентарный барьер, следовательно, пембролизумаб может проникать через плаценту от матери к плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 месяцев после введения последней инфузии пембролизумаба.

Применение в период грудного вскармливания

Нет данных о секреции пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, заметное влияние на репродуктивные органы самцов и самок обезьян в одномесячном и шестимесячном исследованиях токсичности повторных доз выявлено не было.

Вводят внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Рекомендуемая доза: для пациентов с НМРЛ, ранее не получавших терапию, — 200 мг; для пациентов с меланомой, а также для пациентов с НМРЛ, ранее получавших терапию, — 2 мг/кг.

Лечение проводят до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Безопасность пембролизумаба изучалась при лечении неоперабельной или метастатической меланомы в двух контролируемых рандомизированных исследованиях (KEYNOTE-002 и KEYNOTЕ-006), а также при лечении неоперабельной или метастатической меланомы и метастатического НMPЛ в неконтролируемом открытом исследовании (KEYNOTE-001). Всего 1 567 пациентов с меланомой (699 ранее получавших лечение ипилимумабом и 868 ранее не получавших лечение ипилимумабом) и 550 пациентов с HMPЛ получили лечение. Безопасность применения описана для общей популяции 2 117 пациентов (изучалась среди групп 3 дозировок: 2 мг/кг каждые 3 недели и 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели). Медиана длительности лечения составила 4,6 месяца (диапазон от 1 до 28,3 месяца), включая 906 пациентов, получавших лечение в течение ≥6 месяцев, и 203 пациентов, получавших лечение в течение ≥1 года.

Применение пембролизумаба было отменено в связи с нежелательными реакциями, связанными с лечением, у 4 % пациентов. Связанные с лечением серьёзные нежелательные явления (СНЯ), сообщённые в течение 90 дней после последнего введения, отмечались у 9 % пациентов, получавших пембролизумаб. Среди этих, связанных с лечением и выявленных более чем у 5 пациентов (из 2 117), СНЯ были пневмонит (n = 24), колит (n = 19), диарея (n = 16), лихорадка (n = 8), надпочечниковая недостаточность (n = 6) и аутоиммунный гепатит (n = 6).

Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. раздел «Особые указания»)

Иммуноопосредованные нежелательные реакции представлены на основании данных, полученных у 2 117 пациентов с меланомой и НМРЛ. Профиль безопасности в целом был схожим для пациентов с меланомой и HMPЛ. Ниже в соответствии со степенью тяжести представлена частота возникновения иммуноопосредованных нежелательных реакций, которые отмечались у пациентов, получавших пембролизумаб (2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели).

Рядом с названием нежелательной реакции указана её частота в процентах: все степени тяжести; 2-я степень; 3-я степень; 4-я степень; 5-я степень.

Гипотиреоз — 7,8; 5,9; 0,1; 0; 0.

Гипертиреоз — 2,9; 0,6; 0,1; 0; 0.

Пневмонит — 2,4; 0,9; 0,6; 0,1; <0,1.

Колит — 1,7; 0,4; 1; 0,1; 0.

Гепатит — 0,8; 0,1; 0,5; 0,1; 0.

Гипофизит — 0,7; 0,2; 0,3; <0,1; 0.

Нефрит — 0,3; 0,1; 0,1; <0,1; 0.

Сахарный диабет типа 1; 0,1; <0,1; <0,1; <0,1; 0.

Другие нежелательные явления

Далее представлены отдельные¹ нежелательные явления, наблюдавшиеся у ≥10 % пациентов с меланомой, получавших лечение пембролизумабом (10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, n =555) или ипилимумабом (n =256), в клиническом исследовании KEYNOTE-006.

Самыми распространёнными нежелательными явлениями (отмечавшимися по крайней мере у 20 % пациентов) были усталость и сыпь.

Рядом с названием нежелательной реакции указана её частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести2 и 3–4-я степень тяжести); а также при применении ипилимумаба (n =256).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Усталость — 28 и 0,9; 28 и 3,1.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь³ — 24 и 0,2; 23 и 1,2; витилиго⁴ — 13 и 0; 2 и 0.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Артралгия — 18 и 0,4: 10 и 1,2; боль в спине — 12 и 0,9; 7 и 0,8.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — 17 и 0; 7 и 0,4; одышка — 11 и 0,9; 7 и 0,8.

Со стороны обмена веществ и питания

Снижение аппетита — 16 и 0,5; 14 и 0,8.

Со стороны нервной системы

Головная боль — 14 и 0,2; 14 и 0,8.

Отдельные¹ нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ≥20 % пациентов с меланомой, получавших лечение пембролизумабом (10 мг/кг каждые 2 или 3 недели), по сравнению с ипилимумабом, в клиническом исследовании KEYNOTE-006.

Рядом с названием лабораторного показателя⁵ указана его частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести² и 3–4-я степень тяжести); а также при применении ипилимумаба.

Биохимические показатели

Гипергликемия — 45 и 4,2; 45 и 3,8; гипертриглицеридемия — 43 и 2,6; 31 и 1,1; гипонатриемия — 28 и 4,6; 26 и 7; повышение активности ACT — 27 и 2,6; 25 и 2,5; гиперхолестеринемия — 20 и 1,2; 13 и 0.

Гематологические нарушения

Анемия — 35 и 3,8; 33 и 4; лимфопения — 33 и 7; 25 и 6.

Ниже представлены отдельные⁶ нежелательные явления, наблюдавшиеся у ≥10 % пациентов с меланомой, получавших лечение пембролизумабом (2 или 10 мг/кг каждые 3 недели, n =357) или химиотерапию⁷ (n = 171), в клиническом исследовании KEYNOTE-002.

Самыми распространёнными нежелательными явлениями (отмечавшимися по крайней мере у 20 % пациентов) были зуд, сыпь, запор и диарея.

Рядом с названием нежелательной реакции указана её частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести² и 3–4-я степень); а также при применении химиотерапии.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Лихорадка — 14 и 0,3; 9 и 0,6; астения — 10 и 2; 9 и 1,8.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — 28 и 0; 8 и 0; сыпь⁸ — 24 и 0,6; 8 и 0.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Запор — 22 и 0,3; 20 и 2,3; диарея — 20 и 0,8; 20 и 2,3; боль в животе — 13 и 1,7; 8 и 1,2.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — 18 и 0; 16 и 0.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Артралгия — 14 и 0,6; 10 и 1,2.

Отдельные⁶ нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ≥20 % пациентов с меланомой, получавших лечение пембролизумабом (2 или 10 мг/кг каждые 3 недели), по сравнению с химиотерапией, в клиническом исследовании KEYNOTE-002.

Рядом с названием лабораторного показателя⁹ указана его частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести² и 3–4-я степень тяжести); а также при проведении химиотерапии.

Биохимические показатели

Гипергликемия — 49 и 6; 44 и 6; гипоальбуминемия — 37 и 1,9; 33 и 0,6; гипонатриемия — 37 и 7; 24 и 3,8; гипертриглицеридемия — 33 и 0; 32 и 0,9; повышение активности ЩФ — 26 и 3,1; 18 и 1,9; повышение активности ACT — 24 и 2,2; 16 и 0,6; снижение концентрации бикарбоната — 22 и 0,4; 13 и 0; гипокальциемия — 21 и 0,3; 18 и 1,9; повышение активности AЛT — 21 и 1,8; 16 и 0,6.

В целом профиль безопасности был схож для всех доз у пациентов, ранее получавших или не получавших лечение ипилимумабом.

Далее обобщены нежелательные явления, наблюдавшиеся у ≥10 % пациентов с HMPЛ, получавших лечение пембролизумабом (2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, n =550) в клиническом исследовании KEYNOTE-001.

Самыми распространёнными нежелательными явлениями (отмечавшимися по крайней мере у 20 % пациентов) были утомляемость, снижение аппетита, одышка и кашель.

Рядом с названием нежелательной реакции указана её частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести и 3-я степень тяжести¹⁰).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Усталость¹¹ — 44 и 4; лихорадка — 12 и 1; периферический отёк — 10 и 0.

Со стороны обмена веществ и питания

Снижение аппетита — 25 и 1.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — 23 и 4; кашель¹² — 29 и <1.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — 18 и 1; диарея — 15 и 1; запор — 15 и <1; рвота — 12 и 1.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Артралгия — 15 и 1; боль в спине — 10 и 2.

Со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — 12 и 2.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — 12 и 0; сыпь¹³ — 18 и <1.

Нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ≥20 % пациентов с НМРЛ, получавших лечение пембролизумабом в клиническом исследовании KEYNOTE-001.

Рядом с названием лабораторного показателя указана его частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести и 3–4-я степень тяжести).

Биохимические показатели

Гипергликемия — 48 и 3¹⁴; гипонатриемия — 38 и 6; гипоальбуминемия — 32 и 1; повышение активности ЩФ — 26 и 1; гипертриглицеридемия — 23 и 0; 32 и 0,9; повышение активности ACT — 20 и 1; гиперхолестеринемия — 20 и 1¹⁴.

Гематологические нарушения

Анемия — 36 и 2¹⁴.

¹ Нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой ипилимумаба.

² Степень тяжести согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).

³ Включает сыпь, в том числе эритематозную, везикулёзную, генерализованную, макулёзную, макулопапулёзную, папулёзную, зудящую и эксфолиативную.

⁴ Включая гипопигментацию кожи.

⁵ Каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов, у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: пембролизумаб (520 до 546 пациентов) и ипилимумаб (237 до 247 пациентов); гипертриглицеридемия: пембролизумаб (n = 429) и ипилимумаб (n = 183); гиперхолестеринемия: пембролизумаб (n =484) и ипилимумаб (n =205).

⁶ Нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой химиотерапии.

⁷ Химиотерапия: дакарбазин, темозоламид, карбоплатин с паклитакселом, паклигаксел или карбоплатин.

⁸ Включает сыпь, в том числе эритематозную, генерализованную, макулёзную, макулопапулёзную, папулёзную и зудящую.

⁹ Каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов, у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: пембролизумаб (320 до 325 пациентов) и химиотерапия (154 до 161 пациентов); гипертриглицеридемия: пембролизумаб (n = 247) и химиотерапия (n = 116); снижение концентрации бикарбоната: пембролизумаб (n =263) и химиотерапия (n =123).

¹⁰ Из нежелательных явлений, отмечавшихся у ≥10 % пациентов, не сообщалось ни одно явление 4-й или 5-й степени тяжести.

¹¹ Включает термины усталость и астения.

¹² Включает термины кашель, продуктивный кашель и кровохарканье.

¹³ Включает термины дерматит, акнеформный дерматит, мультиформная эритема, лекарственная сыпь, сыпь, в том числе генерализованная, зудящая, макулёзная/макулопапулёзная, папулёзная.

¹⁴ Нарушения 4-й степени тяжести ограничиваются гипергликемией (n =4), гиперхолестеринемией (n =3) и анемией (n =1).

Информация о передозировке пембролизумаба отсутствует. Максимально переносимая доза для препарата не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг. В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия пембролизумаба с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из кровообращения за счёт катаболизма, не следует ожидать метаболического лекарственного взаимодействия.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов до начала терапии препаратом, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Тем не менее, системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания»).

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены приёма пембролизумаба, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить приём пембролизумаба и назначить кортикостероиды (см. ниже). С момента улучшения до 1 степени тяжести или менее начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить постепенное снижение в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю посредством применения кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммуносупрессантов. Возобновление приёма препарата пембролизумаба возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остаётся 1 степени тяжести или менее после постепенного уменьшения дозы кортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжёлой степени необходимо полностью прекратить применение пембролизумаба (см. разделы «Способ применения и дозы» (у соответствующей лекарственной формы) и «Побочные действия»).

Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют приём пембролизумаба при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют приём препарата при 3 (тяжёлой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы» (у соответствующей лекарственной формы)).

Иммуноопосредованный колит

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития колита (см. раздел «Побочные действия»). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию кортикостероидам и назначают при 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют приём пембролизумаба при 2 (умеренной) или 3 (тяжёлой) степени тяжести колита и приём препарата полностью отменяют при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы» (у соответствующей лекарственной формы)).

Иммуноопосредованный гепатит

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития гепатита (см. раздел «Побочные действия»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2 степени тяжести (начальная доза 0,5–1 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3 степени тяжести или выше (1–2 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют приём препарата в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. раздел «Способ применения и дозы» (у соответствующей лекарственной формы)).

Иммуноопосредованный нефрит

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития нефрита (см. раздел «Побочные действия»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2 степени тяжести и выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют приём пембролизумаба в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют приём препарата при 3 (тяжёлой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита (см. раздел «Способ применения и дозы» (у соответствующей лекарственной формы)).

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития гипофизита (см. раздел «Побочные действия»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют приём препарата в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют приём пембролизумаба при 3 (тяжёлой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита (см. раздел «Способ применения и дозы» (у соответствующей лекарственной формы)).

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжёлой гипергликемии приём препарата временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют приём пембролизумаба при 3 (тяжёлой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза (см. раздел «Способ применения и дозы» (у соответствующей лекарственной формы)). У пациентов с 3 (тяжёлой) или 4 (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения пембролизумаба.

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались менее чем у 1 % пациентов (если не указана другая частота), получавших лечение пембролизумабом в исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010: увеит, миозит, синдром Гийена-Барре, панкреатит и тяжёлые реакции со стороны кожи (1,4 %).

Об этих случаях иммуноопосредованных нежелательных реакций, некоторые из которых были тяжёлой степени, сообщалось как во время клинических исследований, так и в пострегистрационном периоде применения препарата.

Инфузионные реакции

Тяжёлые инфузионные реакции сообщались у 6 (0,2 %) из 2 799 пациентов, получавших лечение пембролизумабом в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010. При тяжёлой степени инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить приём препарата (см. раздел «Способ применения и дозы» (у соответствующей лекарственной формы)). У пациентов с лёгкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения приёма пембролизумаба под тщательным наблюдением врача-онколога; премедикацией посредством жаропонижающих и антигистаминных препаратов.

Пембролизумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения пембролизумаба (см. раздел «Побочные действия»).

• АТХ

  L01XC18, L01FF02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Коды МКБ 10

  C34 Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого

  C43 Злокачественная меланома кожи

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)