Пеметрексед

Пеметрексед — антифолат, ингибирует тимидилат-синтетазу, дигидрофолат-редуктазу, глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу, являющимися ключевыми фолат-зависимыми ферментами для синтеза тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Поступая в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем, пеметрексед быстро и полно превращается в полиглутаматные формы с помощью фолил-полиглутамат-синтетазы. Полиглутаматные формы накапливаются в клетках и являются более мощными ингибиторами тимидилат-синтетазы и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазы, чем исходное вещество. Полиглутамация — процесс, зависимый от времени и концентрации, отмечается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов период полувыведения (T_½) увеличен, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Объём распределения (V_d) — 16,1 л. Связывание с белками плазмы — около 81 % (не нарушается при выраженной хронической почечной недостаточности). Ограниченно метаболизируется в печени. От 70 до 90 % препарата выводится почками в неизменённом виде в первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, T_½ из плазмы составляет 3,5 часа у пациентов с нормальной функцией почек.

Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины. Немелкоклеточный рак лёгкого (местнораспространённый или метастатический) в качестве терапии 2 линии.

• Повышенная чувствительность к пеметрекседу;
• беременность;
• лактация.

• Нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 45 мл/мин);
• гипербилирубинемия (уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий верхнюю границу нормы);
• повышение активности печёночных трансаминаз более чем в 3 раза при отсутствии метастазов в печени или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени (недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности применения);
• детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения пеметрекседа при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки эмбриотоксичности, фетотоксичности и тератогенности.

Пеметрексед может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

В период лечения пеметрекседом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего пеметрексед, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Если пеметрексед применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение пеметрекседа у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения пеметрекседа в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции пеметрекседа в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после его завершения. Пеметрексед может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам также рекомендуется использовать средства контрацепции в ходе лечения и в течение 6 месяцев после завершения терапии.

Фертильность

Существует вероятность развития необратимого бесплодия вследствие лечения пеметрекседом, в связи с чем мужчинам рекомендуется до начала терапии решить вопрос о криоконсервации образцов спермы.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от схемы терапии, переносимости пеметрекседа и лекарственной формы.

Со стороны системы кроветворения

Очень часто — лейкопения, нейтропения, анемия; часто — тромбоцитопения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT); часто — запоры, боль в животе.

Дерматологические реакции

Очень часто — сыпь/шелушение; часто — кожный зуд, алопеция; редко — многоформная эритема.

Со стороны периферической нервной системы

Часто — сенсорная или моторная невропатия.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — повышение уровня креатинина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко — суправентрикулярная тахикардия.

Прочие

Очень часто — повышенная утомляемость; часто — лихорадка, фебрильная нейтропения, аллергические реакции и присоединение вторичных инфекций без нейтропении.

Ожидаемые осложнения передозировки включают угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь.

В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий анализ крови.

Лечение

Симптоматическая терапия, включая немедленное применение кальция фолината или фолиновой кислоты.

Исследования in vitro продемонстрировали, что пеметрексед активно секретируется посредством OAT3 (переносчик органических анионов человека 3 типа).

Совместное применение с нефротоксичными препаратами (такими, как аминогликозиды, «петлевые» диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками посредством канальцевой секреции (например, пробенецид) может привести к снижению клиренса пеметрекседа.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина B₁₂ внутримышечно и при комбинированном применении с цисплатином. Общий клиренс производных платины не нарушается при применении пеметрекседа. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в высоких дозах (например, ибупрофена более 1 600 мг/сутки или ацетилсалициловой кислоты более 1 300 мг/сутки) одновременно с терапией пеметрекседом даже у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и усилению его побочного действия.

Пациентам с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45–79 мл/мин) не рекомендуется применение НПВП с коротким периодом полувыведения в течение 2-х дней перед применением пеметрекседа, в день применения и 2-х дней после применения пеметрекседа.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с большим периодом полувыведения (пироксикам, рофекоксиб), пациенты с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени выраженности, получающие НПВП, должны прервать их применение минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение 2-х дней после введения пеметрекседа. Если требуется совместное применение НПВП, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта. Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Совместное применение пеметрекседа е другими препаратами и растворами не исследовано, и поэтому не рекомендуется (за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида).

При одновременном применении с живыми ослабленными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами следует регулярно контролировать Международное нормализованное отношение (МНО).

Пеметрексед должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа.

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1,5 × 10⁹ клеток/л, тромбоцитов ≥100 × 10⁹ клеток/л.

Назначение фолиевой кислоты и витамина B₁₂ снижает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозы при гематологической и негематологической токсичности 3/4 степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3/4 степени.

Назначение дексаметазона (или его аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сутки за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность дерматологических реакций.

Влияние наличия выпота в серозных полостях (асцита или плеврита) на действие пеметрекседа окончательно не известно. У пациентов с выпотом в серозных полостях, находящихся в стабильном состоянии, не было отмечено различий в концентрациях пеметрекседа в плазме, вводимого в стандартной дозе, или его клиренса по сравнению с пациентами без такового выпота. Таким образом, следует рассмотреть возможность дренирования выпота перед началом лечения пеметрекседом, однако это не является обязательным условием.

Во время терапии пеметрекседом и как минимум в течение 6-ти месяцев после необходимо использовать надёжные методы контрацепции.

Влияние пеметрекседа на способность управлять транспортными средствами не изучено. Однако пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость, поэтому пациентам, у которых наблюдается повышенная утомляемость, не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01BA04

• Фармакологическая группа

  Антиметаболиты

• Коды МКБ 10

  C34 Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого

  C45.0 Мезотелиома плевры

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)