Пемигатиниб

Пемигатиниб — низкомолекулярный ингибитор киназы с противоопухолевой активностью. Механизм действия заключается в ингибировании рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) 1, 2 и 3 со значениями IC₅₀ <2 нМ. In vitro пемигатиниб в концентрациях, примерно в 100 раз превышающих концентрации, ингибирующие FGFR1, FGFR 2 и FGFR3 ингибирует FGFR4.

Пемигатиниб ингибирует фосфорилирование и передачу сигналов FGFR1–3 и снижает жизнеспособность клеток в линиях раковых клеток с активацией амплификации и слияний FGFR, которые приводят к конститутивной активации передачи сигналов FGFR. Аберрантная передача сигналов FGFR может поддерживать пролиферацию и выживание злокачественных клеток.

Генетические изменения в FGFR1, FGFR2 и FGFR3 и результирующая конститутивная активация сигнальных путей FGFR наблюдаются в различных опухолях; однако изменения в генах FGFR наблюдаются у отдельных пациентов и не всегда подразумевают развитие онкогена. Поэтому крайне важно, чтобы слияние или перегруппировка FGFR были продемонстрированы с помощью тестов до начала лекарственной терапии.

В мышиных моделях ксенотрансплантатов опухолей человека с изменениями FGFR1, FGFR2 или FGFR3 пемигатиниб проявлял сильную противоопухолевую активность, подавляя рост ксенотрансплантированных опухолевых моделей. Он также продемонстрировал эффективность в отношении полученной от пациента ксенотрансплантатной модели холангиокарциномы, которая экспрессирует онкогенный гибридный белок FGFR2 Transformer-2 beta гомолог (TRA2b).

Абсорбция

После перорального приёма в дозе 13,5 мг время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) — 1,13 (0,50–6,00) часа. Экспозиция пемигатиниба увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 до 20 мг в сутки. Средние значения AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») и C_max (максимальная плазменная концентрация) составляют 2620 нМ × ч (54 % CV) и 236 нМ соответственно.

Распределение

Объём распределения (V_d) — 235 л. In vitro пемигатиниб связывается с белками плазмы на 90,6 % связывается с белками.

Биотрансформация

Пемигатиниб метаболизируется преимущественно с помощью CYP3A4. Специфический метаболический путь пемигатиниба и полученных метаболитов ещё не описан.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) — 15,4 (CV = 51,6 %) ч, клиренс (CL/F) — 10,6 л/ч (CV = 54 %).

После перорального введения однократной дозы 11 мг пемигатиниба, меченного радиоактивным изотопом, 82,4 % дозы было выделено с фекалиями (1,4 % в неизменённом виде) и 12,6 % с мочой (1 % в неизменённом виде).

Лечение неоперабельной местно-распространённой или метастатической холангиокарциномы с мутацией в гене фактора роста фибробластов 2 (FGFR2) у взрослых пациентов.

Нет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения пемигатиниба при беременности не проведено.

В исследованиях на животных (крысы) пемигатиниб вызывал повреждение плода и гибель эмбриона.

В период лечения пемигатинибом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Пемигатиниб противопоказан к применению во время беременности.

Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и как минимум в течение 1 недели после приёма последней дозы пемигатиниба.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о безопасности применения пемигатиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Кормление грудью противопоказано во время терапии и в течение 1 недели после приёма последней дозы пемигатиниба.

Внутрь.

13,5 мг 1 раз в сутки, в течение 14 дней, с последующим 7-дневным перерывом в приёме. Далее 21-дневные циклы терапии пемигатинибом продолжают до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Серьёзные побочные действия, отмечавшиеся у ≥2 % пациентов, получавших пемигатиниб в ходе клинических исследований:

• боль в животе;
• гипертермия;
• холангит;
• плевральный выпот;
• почечная недостаточность;
• инфекционный холангит;
• истощение;
• гиперкальциемия;
• гипонатриемия;
• непроходимость тонкой кишки;
• инфекции мочевыводящих путей.

Побочные действия, потребовавшие прерывание терапии у ≥1 % пациентов:

• стоматит;
• ладонно-подошвенный эритродизестезический синдром;
• артралгия;
• утомляемость;
• боль в животе;
• повышение аспартатаминотрансферазы;
• астения;
• ипертермия;
• повышение аланинаминотрансферазы;
• холангит;
• непроходимость тонкой кишки;
• повышение уровня щелочной фосфатазы;
• диарея;
• гипербилирубинемия;
• удлинение интервала QT;
• снижение аппетита;
• обезвоживание;
• гиперкальциемия;
• гиперфосфатемия;
• гипофосфатемия;
• боли в спине и в конечностях;
• обмороки;
• острое повреждение почек;
• онихомадезис;
• гипотензия.

Сведения о значении LD₅₀ (полулетальная доза, средняя доза вещества, вызывающая гибель половины членов испытуемой группы) и профиле передозировки пемигатиниба ограничены.

Влияние других лекарственных средств на пемигатиниб

Сильные и умеренные индукторы CYP3A

Сочетанный приём пемигатиниба с сильным или умеренным индуктором CYP3A уменьшает плазменную концентрацию пемигатиниба. Не рекомендуется одновременное применение сильных и умеренных индукторов CYP3A с пемигатинибом.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A

Одновременный приём пемигатиниба с сильным или умеренным ингибитора CYP3A увеличивает плазменную концентрацию пемигатиниба. Рекомендуется снизить дозу пемигатиниба, в случае, когда невозможно избежать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP3A.

Отслойка пигментного эпителия сетчатки

Пемигатиниб может вызывать отслойку пигментного эпителия сетчатки, что может вызывать такие симптомы, как помутнение зрения, плавающие помутнения или фотопсию.

Среди 466 пациентов, получавших пемигатиниб в ходе клинических исследований, отслойка пигментного эпителия сетчатки встречалась у 6 % пациентов, в том числе 3–4 степени тяжести у 0,6 % пациентов. Среднее время до первого появления симптомов патологии составляло 62 дня. Отслойка пигментного эпителия сетчатки приводила к прерыванию курса лечения у 1,7 % пациентов, к снижению дозы и прекращению приёма пемигатиниба у 0,4 % и 0,4 % пациентов соответственно.

Рекомендуется комплексное офтальмологическое обследование до начала приёма пемигатиниба и каждые 2 месяца в течение первых 6 месяцев курса терапии, затем каждые 3 месяца.

Синдром сухого глаза

Среди 466 пациентов, получавших пемигатиниб в ходе клинических исследований, синдром сухого глаза наблюдалась у 27 % пациентов, в том числе 3–4 степени тяжести у 0,6 % пациентов.

Гиперфосфатемия

Повышение уровня фосфатов является фармакодинамическим эффектом приёма пемигатиниба. Среди 466 пациентов, получавших пемигатиниб в ходе клинических исследований, гиперфосфатемия была отмечена у 92 % пациентов. Среднее время до манифестации гиперфосфатемии было 8 суток. Фосфатоснижающая терапия потребовалась у 29 % пациентов, получавших пемигатиниб.

Рекомендуется регулярный мониторинг уровня фосфатов и придерживаться диеты с низким содержанием фосфатов при уровне фосфатов сыворотки >5,5 мг/дл. При уровне фосфатов сыворотки крови >7 мг/дл, необходимо начать фосфатоснижающую терапию и отменить, сократить дозу или прекратить приём пемигатиниба.

• АТХ

  L01EX20, L01EN02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C22.1 Рак внутрипечёночного желчного протока

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)