Периндоприла аргинин + Амлодипин

Периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой и осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и распад брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида.

Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы, при этом также активируется система простагландинов.

Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту, периндоприлату. Другие метаболиты не оказывают ингибирующее действие на АПФ in vitro.

Артериальная гипертензия

На фоне применения периндоприла отмечается снижение как сАД, так и дАД в положении лёжа и стоя при артериальной гипертензии любой степени тяжести. Периндоприл уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к снижению артериального давления и улучшению периферического кровотока без изменения частоты сердечных сокращений.

Как правило, приём периндоприла увеличивает почечный кровоток, СКФ при этом не изменяется.

Антигипертензивное действие достигает максимума через 4–6 часов после однократного приёма внутрь и сохраняется в течение 24 часов.

Антигипертензивное действие через 24 часа после однократного приёма внутрь составляет около 87–100 % от максимального антигипертензивного эффекта.

Снижение артериального давления достигается достаточно быстро. Терапевтический эффект наступает менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение лечения не вызывает эффекта рикошета.

Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Стабильная ишемическая болезнь сердца

Эффективность применения периндоприла у пациентов (12 218 пациентов старше 18 лет) со стабильной ишемической болезнью сердца без клинических симптомов хронической сердечной недостаточности изучалась в ходе 4-летнего исследования. 90 % участников исследования ранее перенесли острый инфаркт миокарда и/или процедуру реваскуляризации. Большинство пациентов получили помимо исследуемого средства стандартную терапию, включая антиагреганты, гиполипидемические средства и бета-адреноблокаторы. В качестве основного критерия эффективности была выбрана комбинированная конечная точка, включающая сердечно-сосудистую смертность, нефатальный инфаркт миокарда и/или остановку сердца с успешной реанимацией. Терапия периндоприлом третбутиламином в дозе 8 мг/сут 1 раз в день (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) приводила к существенному снижению абсолютного риска в отношении комбинированной конечной точки на 1,9 % у пациентов, ранее перенёсших инфаркт миокарда и/или процедуру реваскуляризации, снижение абсолютного риска составило 2,2 % по сравнению с группой плацебо.

Двойная блокада РААС

Имеются данные клинических исследований комбинированной терапии с применением ингибитора АПФ и АРА II.

Проводилось клиническое исследование с участием пациентов, имевших в анамнезе кардиоваскулярное или цереброваскулярное заболевание либо сахарный диабет типа 2, сопровождавшийся подтверждённым поражением органа-мишени, а также исследования с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией.

Данные исследования не выявили значимого положительного влияния комбинированной терапии на возникновение почечных и/или кардиваскулярных событий и показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии увеличивался по сравнению с монотерапией.

Принимая во внимания схожие внутригрупповые фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ и АРА II, данные результаты можно ожидать для взаимодействия любых других лекарственных средств — представителей классов ингибиторов АПФ и АРА II.

Поэтому ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией. Имеются данные клинического исследования по изучению положительного влияния от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и хроническим заболеванием почек или кардиоваскулярным заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний. Исследование было прекращено досрочно в связи с возросшим риском возникновения неблагоприятных исходов. Кардиоваскулярная смерть и инсульт отмечались чаще в группе пациентов, получавших алискирен, по сравнению с группой плацебо; также нежелательные явления и серьёзные нежелательные явления, представляющие особый интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек), регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Амлодипин — БКК, производное дигидропиридина. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим воздействием на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Детальный механизм, посредством которого амлодипин осуществляет антиангинальное действие, не вполне установлен, но известно, что амлодипин уменьшает общую ишемическую нагрузку посредством двух действий:

• вызывает расширение периферических артериол, уменьшая общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений при этом не изменяется, потребность миокарда в кислороде снижается;
• вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в ишемизированной, так и в интактной зонах. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала, или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией приём амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в положении стоя и лёжа в течение 24 часов. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно.

У пациентов со стенокардией приём амлодипина 1 раз в сутки увеличивает общее время физической нагрузки, увеличивает время до развития приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребление нитроглицерина под язык. Амлодипин не оказывает неблагоприятные метаболические эффекты и не влияет на концентрацию липидов плазмы крови. Он может применяться у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Ишемическая болезнь сердца

Результаты оценки эффективности свидетельствуют о том, что приём амлодипина характеризуется меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и проведения процедур реваскуляризации у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Сердечная недостаточность

Результаты гемодинамических исследований, а также результаты клинических исследований с участием пациентов с хронической сердечной недостаточностью II–IV функционального класса по классификации NYHA продемонстрировали, что амлодипин не приводит к клиническому ухудшению, основываясь на данных по переносимости физической нагрузки, ФВЛЖ и клинических симптомах.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по классификации NYHA на фоне приёма дигоксина, диуретиков и ингибиторов АПФ было показано, что приём амлодипина не приводит к повышению риска смертности или смертности и заболеваемости, связанной с сердечной недостаточностью.

Результаты долгосрочных исследований у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по классификации NYHA без клинических симптомов ишемической болезни сердца или объективные данные, свидетельствующие о наличии ишемической болезни сердца на фоне приёма стабильных доз ингибиторов АПФ, сердечных гликозидов и диуретиков, показали, что приём амлодипина не оказывает влияние на показатель смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. У данной популяции пациентов применение амлодипина сопровождалось увеличением количества сообщений о развитии отёка лёгких.

Профилактика инфаркта миокарда

Эффективность и безопасность применения амлодипина в дозе 2,5–10 мг/сут, ингибитора АПФ лизиноприла в дозе 10–40 мг/сут и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут в качестве средства первой линии изучалась у пациентов с мягкой или умеренной степенью артериальной гипертензии и по крайней мере одним из дополнительных факторов риска коронарных осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт, перенесённый более чем за 6 месяцев до включения в исследование, или иное подтверждённое сердечно-сосудистое заболевание атеросклеротического генеза, сахарный диабет; концентрация Хс ЛПВП <35 мг/дл, гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ или эхокардиографии, курение.

Основной критерий оценки эффективности — комбинированный показатель частоты летальных исходов от ИБС и частоты нефатального инфаркта миокарда. Существенных различий между группами амлодипина и хлорталидона по основному критерию оценки выявлено не было. Частота развития сердечной недостаточности в группе амлодипина была существенно выше, чем в группе хлорталидона — 10,2 и 7,7% соответственно, общая частота летальных исходов в группе амлодипина и хлорталидона существенно не различалась.

Периндоприл, амлодипин

Эффективность при длительном применении амлодипина в комбинации с периндоприлом и атенолола в комбинации с бендрофлуметиазидом у пациентов в возрасте от 40 до 79 лет с артериальной гипертензией и по меньшей мере тремя из дополнительных факторов риска (гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ или эхокардиографии, сахарный диабет типа 2, атеросклероз периферических артерий, ранее перенесённый инсульт или транзиторная ишемическая атака, мужской пол, возраст 55 лет и старше, микроальбуминурия или протеинурия, курение, общий Хс/Хс ЛПВП >6; раннее развитие ИБС у ближайших родственников) изучалась в исследовании ASCOT-BPLA. Основной критерий оценки эффективности — комбинированный показатель частоты нефатального инфаркта миокарда (в том числе безболевого) и летальных исходов ишемической болезни сердца.

Частота осложнений, предусмотренных основным критерием оценки, в группе амлодипина/периндоприла была на 10 % ниже, чем в группе атенолола/бендрофлуметиазида, однако это различие не было статистически достоверным. В группе амлодипина/периндоприла отмечалось достоверное снижение частоты осложнений, предусмотренных дополнительными критериями эффективности (кроме фатальной и нефатальной сердечной недостаточности).

Величина абсорбции периндоприла и амлодипина при применении комбинации периндоприла аргинин + амлодипин существенно не отличается от таковой при использовании моновеществ.

Периндоприл

При приёме внутрь периндоприл быстро всасывается, время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляет 1 час. Период полувыведения (T_½) — 1 час.

Периндоприл не обладает фармакологической активностью. Около 27 % от общего количества принятого внутрь периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо периндоприлата образуются ещё 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. Максимальная плазменная концентрация (C_max) периндоприлата достигается через 3–4 часа после приёма внутрь. Приём пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом влияя на биодоступность. Поэтому периндоприл следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приёмом пищи.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от его дозы. Объём распределения (V_d) свободного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связь периндоприлата с белками плазмы крови, главным образом с АПФ, составляет около 20 % и носит дозозависимый характер.

Периндоприлат выводится из организма почками. Конечный T_½ свободной фракции составляет около 17 часов, поэтому равновесное состояние достигается в течение 4 суток.

Выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте, а также у больных с сердечной и почечной недостаточностью. Поэтому у данных групп пациентов необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и калия в плазме крови.

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменена у больных с циррозом печени: его печёночный клиренс уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, что не требует коррекции дозы (см. раздел «Особые указания»).

Амлодипин

TCmax амлодипина составляет 6–12 часов после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 64–80 %, V_d — примерно 21 л/кг. Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина. В исследованиях in vitro было показано, что около 97,5 % циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови.

Конечный T_½ амлодипина из плазмы крови составляет 35–50 часов, что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Около 60 % принятой дозы амлодипина выводится почками, 10 % — в неизменённом виде.

Время от приёма амлодипина до достижения C_max не различается у пациентов пожилого и более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста отмечается замедление клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»). Пациентам пожилого возраста не требуется коррекция дозы, но увеличивать дозу амлодипина следует с осторожностью.

У пациентов с печёночной недостаточностью T_½ амлодипина увеличивается.

• Артериальная гипертензия и/или ишемическая болезнь сердца;
• стабильная стенокардия у пациентов, которым требуется терапия периндоприлом и амлодипином.

Периндоприл

Повышенная чувствительность к периндоприлу или другим ингибиторам АПФ; ангионевротический отёк (отёк Квинке) в анамнезе (в том числе на фоне приёма других ингибиторов АПФ); наследственный/идиопатический ангионевротический отёк; беременность (см. раздел «Беременность и кормление грудью»); одновременное применение с алискиренсодержащими препаратов у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) (см. «Взаимодействие» и «Фармакодинамика»); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Амлодипин

Повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина; тяжёлая артериальная гипотензия (сАД <90 мм рт.ст.); шок (включая кардиогенный); обструкция выходного тракта левого желудочка (например клинически значимый стеноз аорты); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Периндоприла аргинин + Амлодипин

Все противопоказания, связанные с периндоприлом и амлодипином, приведённые выше, относятся также и к комбинации Периндоприла аргинин + Амлодипин.

• Стеноз почечной артерии (в том числе двусторонний);
• единственная функционирующая почка;
• печёночная недостаточность;
• почечная недостаточность,;
• системные заболевания соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия);
• терапия иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза);
• сниженный объём циркулирующей крови (приём диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея);
• атеросклероз;
• цереброваскулярные заболевания;
• реноваскулярная гипертензия;
• сахарный диабет;
• хроническая сердечная недостаточность;
• одновременное применение дантролена, эстрамустина, калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и препаратов лития;
• гиперкалиемия;
• хирургическое вмешательство/общая анестезия;
• пожилой возраст;
• проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69®);
• десенсибилизирующая терапия;
• аферез ЛПНП;
• аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• применение у пациентов негроидной расы;
• хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III–IV ФК по классификации NYHA.

Применение при беременности

Препарат противопоказан при беременности.

Периндоприл

Применение ингибиторов АПФ не рекомендовано к применению в I триместре беременности (см. раздел «Особые указания»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано во II и III триместрах беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

В настоящий момент нет неопровержимых эпидемиологических данных о тератогенном риске при приёме ингибиторов АПФ в I триместре беременности. Однако небольшое увеличение риска возникновения нарушений развития плода исключить нельзя. При планировании беременности следует отменить препарат и назначить другие гипотензивные средства, разрешённые для применения при беременности. При установлении беременности следует немедленно прекратить терапию ингибиторами АПФ и, при необходимости, назначить другую терапию.

Известно, что воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорождённого (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если пациентка получала ингибиторы АПФ во II и III триместрах беременности, рекомендуется провести УЗИ для оценки состояния черепа и функции почек плода/ребёнка.

Новорождённые, матери которых получали ингибиторы АПФ при беременности, должны находиться под тщательным медицинским контролем из-за риска развития артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена.

В экспериментальных исследованиях на животных фетотоксическое и эмбриотоксическое действие препарата установлены при применении его в высоких дозах. Применение при беременности возможно только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и когда заболевание несёт больший риск для матери и плода.

Применение в период грудного вскармливания

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Периндоприл

Вследствие отсутствия информации, касающейся применения периндоприла в период кормления грудью, приём периндоприла не рекомендован, предпочтительнее придерживаться в период кормления грудью альтернативного лечения с более изученным профилем безопасности, особенно при вскармливании новорождённых или недоношенных детей. Отсутствуют данные относительно экскреции периндоприла с грудным молоком.

Амлодипин

Отсутствуют данные относительно экскреции амлодипина с грудным молоком. Решение о продолжении/прекращении терапии или грудного вскармливания следует принимать, учитывая пользу от кормления грудью для ребёнка и пользу от приёма амлодипина для матери.

Фертильность

Периндоприл

Не выявлено влияния периндоприла на репродуктивную функцию или фертильность.

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших блокаторы медленных кальциевых каналов, были обнаружены биохимические изменения в головке сперматозоидов. Однако в настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В исследовании на крысах были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Частота побочных реакций, которые были отмечены во время монотерапии периндоприлом и амлодипином, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Очень редко — лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врождённым дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, снижение гемоглобина и гематокрита.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — крапивница.

Метаболические нарушения

Нечасто — увеличение массы тела, уменьшение массы тела; очень редко — гипергликемия; частота неизвестна — гипогликемия.

Со стороны центральной нервной системы

Часто — сонливость, головокружение, головная боль, парестезии; вертиго; нечасто — бессонница, лабильность настроения, нарушение сна, тремор, гипестезии; очень редко — периферическая нейропатия, спутанность сознания.

Со стороны органа зрения

Часто — нарушение зрения.

Со стороны органа слуха

Часто — шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — ощущение сердцебиения; приливы крови к коже лица, выраженное снижение артериального давления; нечасто — обморок; редко — боль за грудиной; очень редко — стенокардия, инфаркт миокарда (возможно вследствие избыточного снижения артериального давления у пациентов из группы высокого риска) (см. раздел «Особые указания»), аритмии (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и мерцательная аритмия), инсульт (возможно вследствие избыточного снижения артериального давления у пациентов из группы высокого риска) (см. раздел «Особые указания»), васкулит.

Со стороны дыхательной системы

Часто — одышка, кашель; нечасто — ринит, бронхоспазм; очень редко — эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запор; нечасто — нарушение вкусового восприятия, изменение ритма дефекации, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко — панкреатит, гиперплазия дёсен, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — гепатит, холестатическая желтуха, цитолитический или холестатический гепатит (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки

Часто — кожный зуд, сыпь; нечасто — ангионевротический отёк лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел «Особые казания»), алопеция, геморрагическая сыпь, фотосенсибилизация, повышенная потливость; очень редко — отёк Квинке, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто —- спазмы мышц; нечасто — артралгия, миалгия, боль в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — нарушение мочеиспускания, никтурия, учащённое мочеиспускание, почечная недостаточность; очень редко — острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желёз

Нечасто — импотенция, гинекомастия.

Общие расстройства и симптомы

Часто — периферические отёки, астения, повышенная утомляемость; нечасто — боль в грудной клетке, недомогание.

Лабораторные показатели

Редко — повышение концентрации билирубина; очень редко — повышение активности печёночных трансаминаз (ACT, АЛТ; наиболее часто — в сочетании с холестазом); частота неизвестна — повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, гиперкалиемия (см. раздел «Особые указания»).

Дополнительные данные по амлодипину

Зарегистрированы отдельные случаи экстрапирамидного синдрома при приёме БКК.

Информация о передозировке комбинации Периндоприла аргинин + Амлодипин у человека отсутствует.

Периндоприл

Данные о передозировке периндоприла у человека ограничены.

Симптомы

При передозировке ингибиторов АПФ может отмечаться выраженное снижение артериального давления, шок, нарушения водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, головокружение, беспокойство, кашель.

Лечение

Внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. При значительном снижении артериального давления следует перевести пациента в положение лёжа на спине с приподнятыми ногами. При необходимости может быть внутривенно введён раствор катехоламинов. С помощью диализа можно удалить периндоприл из системного кровотока (см. раздел «Особые указания»). При развитии устойчивой к терапии брадикардии может потребоваться установка искусственного водителя ритма. Необходимо постоянно контролировать показатели основных жизненных функций организма, концентрацию креатинина и электролитов в сыворотке крови.

Амлодипин

Информация о передозировке амлодипина у человека ограничена.

Симптомы

Чрезмерная периферическая вазодилатация, приводящая к рефлекторной тахикардии, и выраженное стойкое снижение артериального давления, в том числе с развитием шока и летального исхода.

Лечение

Выраженное снижение артериального давления, вызванное передозировкой амлодипина, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая контроль показателей работы сердца и лёгких, приподнятое положение конечностей и контроль объёма циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов и артериального давления может быть полезным применение сосудосуживающего средства, если нет противопоказаний к его применению; для устранения последствий блокады кальциевых каналов — внутрвиенное введение кальция глюконата. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Применение активированного угля в течение первых 2 часов после приёма амлодипина в дозе 10 мг приводит к задержке всасывания препарата. Так как амлодипин активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.

Периндоприла аргинин + Амлодипин

Комбинации, требующие особого внимания

Баклофен

Возможно усиление антигипертензивного действия. Следует контролировать артериальное давление и функцию почек, при необходимости требуется коррекция дозы амлодипина.

Комбинации, требующие внимания

Гипотензивные средства (например β-адреноблокаторы) и вазодилататоры

Возможно усиление антигипертензивного эффекта периндоприла и амлодипина. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение артериального давления.

Кортикостероиды (глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды), тетракозактид

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Альфа-адреноблокаторы (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин)

Усиление антигипертензивного действия и повышение риска ортостатической гипотензии.

Амифостин

Возможно усиление антигипертензивного эффекта амлодипина.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, средства для общей анестезии

Усиление антигипертензивного действия и повышение риска ортостатической гипотензии.

Периндоприл

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результате одновременного приёма ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с ситуациями, когда применяется только одно лекарственное средство, воздействующее на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Комбинации, нерекомендуемые к применению

Калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли

Несмотря на то что содержание калия в сыворотке крови остаётся в пределах нормы, у некоторых пациентов при применении периндоприла может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например спиронолактон. эплеренон (производное спиронолактона), триамтерен, амилорид), препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли могут приводить к существенному повышению содержания калия в сыворотке крови. В связи с этим одновременное применение ингибитора АПФ и указанных выше средств не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). Если необходимо одновременное применение (в случае подтверждённой гипокалиемии), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может возникать обратимое повышение содержания лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение периндоприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии необходим регулярный контроль содержания лития в плазме крови (см. раздел «Особые указания»).

Эстрамустин

Одновременное применение эстрамустина с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отёка.

Комбинации, требующие особого внимания

НПВС, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (>3 г/сут)

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВС (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек как в начале, так и в процессе лечения.

Гипогликемические средства (инсулин, производные сульфонилмочевины)

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (вероятно за счёт увеличения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).

Комбинации, требующие внимания

Диуретики (тиазидные и петлевые)

У пациентов, получающих диуретики, особенно при избыточном выведении жидкости и/или электролитов, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение артериального давления, риск развития которого можно уменьшить путём отмены диуретика, введения повышенного количества жидкости и/или поваренной соли, а также назначая периндоприл в низкой дозе с дальнейшим постепенным её увеличением.

Симпатомиметики

Могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Препараты золота

При применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, у пациентов, получающих внутривенно препарат золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомлекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию.

Аллопуринол, иммуносупрессивные средства, кортикостероиды (при системном применении) и прокаинамид

Одновременное применение с ингибиторами АПФ может сопровождаться повышенным риском развития лейкопении, особенно у пациентов с имеющимися нарушениями функции почек.

Средства для общей анестезии

Одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к гипотензивному эффекту.

Амлодипин

Комбинации, нерекомендуемые к применению

Дантролен (внутривенное введение)

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и внутривенного введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует исключить одновременный приём БКК, в том числе амлодипина, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Комбинации, требующие особого внимания

Индукторы изофермента CYP3A4

Данные, касающиеся эффекта индукторов изофермента CYP3A4 на амлодипин, отсутствуют. Одновременный приём индукторов изофермента CYP3A4 (например рифампицин, препараты зверобоя продырявленного) может привести к снижению плазменной концентрации амлодипина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении амлодипина и индукторов микросомального окисления.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременный приём амлодипина и сильных либо умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеаз, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды (например эритромицин или кларитромицин), верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с этим может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.

Комбинации, требующие внимания

Амлодипин усиливает гипотензивное действие препаратов, обладающих антигипертензивным действием.

Другие комбинации лекарственных средств

В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не оказывал влияние на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Одновременный приём амлодипина и употребление грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется в связи с возможным повышением биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что, в свою очередь, может привести к усилению эффектов снижения артериального давления.

Особые указания, относящиеся к периндоприлу и амлодипину, применимы и к комбинации периндоприла аргинин + амлодипин.

Периндоприл

Повышенная чувствительность/ангионевротический отёк. При приёме ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел «Побочные действия»). Это может произойти в любой период терапии. При появлении симптомов приём комбинации Периндоприла аргинин + Амлодипин должен быть немедленно прекращён, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отёка не исчезнут полностью. Если отёк затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя для лечения симптомов могут применяться антигистаминные средства.

Ангионевротический отёк, сопровождающийся отёком гортани, может привести к летальному исходу. Отёк языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести эпинефрин подкожно и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов. У пациентов с отёком Квинке в анамнезе, не связанным с приёмом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приёме препаратов этой группы (см. раздел «Противопоказания»).

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отёк кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой или рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отёка лица и при нормальном уровне C1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью КТ брюшной полости, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приёма ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отёка кишечника (см. раздел «Побочные действия»).

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирущей терапии (например яд перепончатокрылых насекомых). У этих же пациентов анафилактоидной реакции удавалось избежать путём временной отмены ингибиторов АПФ, а при случайном приёме ингибитора АПФ анафилактоидная реакция возникала снова.

Нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия

На фоне приёма ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приёма иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

У некоторых пациентов возникали тяжёлые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать уровень лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например боль в горле, лихорадка).

Двойная блокада РААС

Имеются данные, свидетельствующие о том, что совместное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, двойная блокада РААС путём совместного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендована (см. разделы «Взаимодействие» и «Фармакодинамика»). Если терапия с помощью двойной блокады признана абсолютно необходимой, её следует проводить только под строгим медицинским контролем и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов в крови и артериального давления. Не следует применять ингибиторы АПФ в сочетании с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.

Артериальная гипотензия

Ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение артериального давления. Симптоматическая артериальная гипотензия редко развивается у пациентов без сопутствующих заболеваний. Риск чрезмерного снижения артериального давления повышен у пациентов со сниженным объёмом циркулирующей крови, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе, диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжёлой степенью артериальной гипертензии с высокой активностью ренина (см. разделы «Взаимодействие» и «Побочные действия»). У пациентов с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии необходимо тщательно контролировать артериальное давление, функцию почек и содержание калия в сыворотке крови во время терапии комбинацией Периндоприла аргинин + Амлодипин. Подобный подход применяется и у пациентов со стенокардией и цереброваскулярными заболеваниями, у которых выраженная артериальная гипотензия может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

В случае развития артериальной гипотензии пациент должен быть переведён в положение лёжа на спине с приподнятыми ногами. При необходимости следует восполнить объём циркулирующей крови при помощи внутривенного введения 0,9 % раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приёма периндоприла. После восстановления объёма циркулирующей крови и артериального давления лечение может быть продолжено.

Митральный стеноз, аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, должен с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также пациентам с митральным стенозом. Амлодипин противопоказан пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (клиренса креатинина <60 мл/мин) рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Побочные действия»).

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии. Чаще этот эффект отмечается у пациентов с почечной недостаточностью. Дополнительное наличие реноваскулярной гипертензии обусловливает повышенный риск развития тяжёлой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без признаков поражения сосудов почек возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, особенно при одновременном назначении периндоприла с диуретиком, обычно незначительное и преходящее. Чаще этот эффект отмечается у пациентов с предшествующим нарушением функции почек.

Печёночная недостаточность

В редких случаях на фоне приёма ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительном повышении активности печёночных ферментов на фоне приёма ингибиторов АПФ следует прекратить приём комбинации Периндоприла аргинин + Амлодипин (см. раздел «Побочные действия») и обратиться к врачу.

Этнические различия

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приёма ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отёк.

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, возможно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Кашель

На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приёма препаартов этой группы и исчезает после их отмены. Это следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

У пациентов, которым планируется проведение обширных хирургических вмешательств или применение средств для общей анестезии, вызывающих артериальную гипотензию, применение периндоприла может блокировать образование ангиотензина II на фоне компенсаторного высвобождения ренина. Лечение следует прекратить за сутки до хирургического вмешательства. При развитии артериальной гипотензии по указанному механизму следует поддерживать артериальное давление путём восполнения объёма циркулирующей крови.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в том числе и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, нарушение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация хроническая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз), одновременный приём калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон и его производное эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли, а также применение других средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например гепарин). Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьёзным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма. Если необходим одновременный приём периндоприла и указанных выше средств, лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие»).

Сахарный диабет

При назначении комбинации периндоприла аргинин + амлодипин пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приёма внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови (см. раздел «Взаимодействие»).

Амлодипин

Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Сердечная недостаточность

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью следует проводить с осторожностью.

При применении амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA возможно развитие отёка лёгких. БКК, включая амлодипин, необходимо с осторожностью применять у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в связи с возможным увеличением риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности.

Печёночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени T_½ и AUC амлодипина увеличивается. Рекомендации по дозированию амлодипина не установлены. Приём амлодипина необходимо начать с наиболее низких доз и соблюдать меры предосторожности, как в начале лечения, так и при увеличении дозы. Пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью повышать дозу следует постепенно, обеспечивая тщательный мониторинг клинического состояния.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

Почечная недостаточность

Пациенты с почечной недостаточностью могут принимать амлодипин в стандартных дозах. Изменения плазменных концентраций амлодипина не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа.

Хотя на фоне приёма комбинации Периндоприла аргинин + Амлодипин какое-либо отрицательное влияние на способность управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами не наблюдалось, однако вследствие возможного чрезмерного снижения артериального давления, развития головокружения, сонливости и других побочных реакций следует соблюдать осторожность в перечисленных ситуациях, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

• АТХ

  C09BB04

• Фармакологические группы

  Блокаторы кальциевых каналов в комбинации с другими препаратами

  Ингибиторы АПФ в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

  I20 Стенокардия [грудная жаба]

  I25 Хроническая ишемическая болезнь сердца

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)