Пертузумаб

Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа). Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лиганд-зависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептора эпидермального фактора роста человека 3-го типа) и HER4 (рецептора эпидермального фактора роста человека 4-го типа). Таким образом, пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: путь митоген-активированной протеинкиназы (МАР) и путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптозу, соответственно. Кроме того, пертузумаб способствует активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).

Молекулярная масса пертузумаба составляет около 148 кДа, и ожидается, что, как и другие моноклональные антитела, пертузумаб практически не проходит через гематоэнцефалический барьер.

Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.

Иммуногенность

Приблизительно у 6,2 % больных, получавших терапию трастузумабом в комбинации с доцетакселом, и у 2,8 % больных, получавших трастузумаб в комбинации с доцетакселом и пертузумабом, были обнаружены антитела к пертузумабу. Однозначная связь образования антител к пертузумабу с развитием анафилактической реакции/реакции гиперчувствительности не была установлена ни у одного из пациентов.

Фармакокинетика пертузумаба изучалась после внутривенного введения в дозах от 2 до 25 мг/кг у пациентов с различными видами опухоли.

Клиренс пертузумаба не зависел от дозы и показания.

Фармакокинетические параметры не зависят от возраста, пола и этнической принадлежности.

Начальная концентрация альбумина и величина «тощей» массы тела (величина, характеризующая массу тела за вычетом массы жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует.

Абсорбция

Пертузумаб вводится внутривенно. Другие пути введения не изучались.

Распределение

После внутривенного введения объём распределения в центральной камере (V_c) составляет 3,07 л и приблизительно равен объёму плазмы. Значения V_c и V_ss свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме и внеклеточной жидкости.

Биотрансформация

Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Элиминация

Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0,239 л/сут, период полувыведения (T_½) приблизительно равен 17,2 дня.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилой и старческий возраст

Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов пожилого (старше 65 лет) и старческого (старше 75 лет) возраста не проводилось. По результатам популяционного анализа, возраст не оказывает влияние на фармакокинетические параметры пертузумаба.

Пациенты с нарушением функции почек

Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного анализа, почечная недостаточность лёгкой (клиренс креатинина 60–90 мл/мин), средней (30–60 мл/мин) и тяжёлой степени (<30 мл/мин) не оказывает влияние на экспозицию пертузумаба. Однако данные для пациентов со средней и тяжёлой почечной недостаточностью ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени

Изучение фармакокинетики пертузумаба у больных с нарушением функции печени не проводилось.

Метастатический или местнорецидивирующий неоперабельный рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2: в комбинации с трастузумабом и доцетакселом при отсутствии ранее проводимого лечения или при прогрессировании заболевания после проведения адъювантной терапии.

• Повышенная чувствительность к пертузумабу;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения <50 %;
• застойная сердечная недостаточность в анамнезе;
• неконтролируемая гипертензия;
• недавно перенесённый инфаркт миокарда;
• серьёзные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент назначения, за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии;
• предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м²;
• нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались).

• Снижение ФВЛЖ до уровня <50 % на фоне предшествующей адъювантной терапии трастузумабом;
• предшествующее лечение антрациклинами или предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки;
• состояния, которые способны нарушать функцию левого желудочка;
• нарушения функции почек.

Применение при беременности

Применение в период беременности противопоказано.

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, и женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнёрами пациентов, получающих пертузумаб, на фоне применения пертузумаба и в течение 6 месяцев после введения последней дозы, должны использовать эффективные методы контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения пертузумаба в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции пертузумаба в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

До начала лечения пертузумабом необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа и/или степень амплификации ≥2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует использовать точные и валидированные методы тестирования.

Вводят только внутривенно капельно.

Длительность инфузии при введении первой дозы составляет 60 минут. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30–60 минут.

Применяют в комбинации с трастузумабом и доцетакселом.

Нагрузочная доза пертузумаба — 840 мг в виде внутривенной капельной инфузии в течение 60 минут. Далее через 3 недели и каждые 3 недели пертузумаб вводят в поддерживающей дозе 420 мг в виде внутривенной капельной инфузии в течение 30–60 минут.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности лечение пертузумабом следует прекратить.

Снижение дозы пертузумаба не рекомендуется.

Пертузумаб следует отменить в случае, если отменено лечение трастузумабом. При отмене доцетаксела лечение пертузумабом и трастузумабом можно продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Снижение дозы трастузумаба не рекомендуется.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (наблюдавшимися более чем у 50 % пациентов), связанными с применением пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, были диарея, алопеция и нейтропения.

Наиболее часто наблюдавшимися (>10 %) нежелательными реакциями 3–4-й степени тяжести по классификации Национального института рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (NCI-CTCAE), версия 3), были нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения.

Наиболее тяжёлой и клинически значимой нежелательной реакцией, наблюдавшейся с частотой менее 10 %, было нарушение функции левого желудочка, в том числе симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (застойная сердечная недостаточность).

Нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении применения пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, приведены ниже. Поскольку пертузумаб использовался в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным действующим веществом.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1 000 и <1/100); редко (>1/10 000 и <1/1 000) и очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения, анемия, лейкопения, фебрильная нейтропения (в том числе с летальным исходом).

Со стороны иммунной системы

Часто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена, веществ и нарушения питания

Очень часто — снижение аппетита.

Нарушения психики

Очень часто — бессонница.

Со стороны нервной системы

Очень часто — периферическая нейропатия, головная боль, извращение вкуса, головокружение.

Со стороны органа зрения

Очень часто — повышенное слезоотделение.

Со стороны сердца

Часто — нарушение функции левого желудочка, в том числе застойная сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — одышка; часто — плевральный выпот.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — алопеция, сыпь, патология ногтей, зуд, сухость кожи; часто — паронихия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто — миалгия, артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — повышенная утомляемость, астения, периферические отёки, воспаление слизистых оболочек различной локализации, повышение температуры тела, присоединение вторичных инфекций (инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит).

После отмены доцетаксела все нежелательные реакции наблюдались с меньшей частотой (<10 %, за исключением диареи, инфекций верхних дыхательных путей, сыпи, головной боли и утомляемости (>10 %).

Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности/анафилаксия

Любые побочные реакции, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям. После введения только пертузумаба большинство инфузионных реакций имели лёгкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 20 % пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (>1,5 %) были тошнота, повышение температуры тела, диарея, озноб, утомляемость и головная боль.

После одновременного введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела, начиная со второго цикла терапии, наиболее частыми (>1,5 %) инфузионными реакциями были алопеция, тошнота, снижение аппетита, утомляемость, запор, диарея, стоматит и лекарственная гиперчувствительность.

Общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9,1 % после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и 10,8 % после одновременного введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела; из данных явлений 2,5 и 2 % характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3, соответственно. В общей сложности у 2 пациентов после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и у 4 пациентов после одновременного введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела развилась анафилаксия.

Большинство реакций гиперчувствительности были лёгкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3–4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3, была приблизительно одинаковой при применении комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с пертузумабом и без него.

Максимальная переносимая доза пертузумаба не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1 727 мг), не изучались.

В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

Признаков фармакокинетического взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом, доцетакселом, гемцитабином, эрлотинибом, капецитабином не обнаружено.

Совместимость

Пертузумаб несовместим с 5 % раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности пертузумаба. Пертузумаб следует разводить только в 0,9 % растворе натрия хлорида. Пертузумаб нельзя смешивать или разводить вместе с другими препаратами.

Раствор пертузумаба совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полиолефина.

Лечение пертузумабом следует проводить только под наблюдением онколога.

На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая пертузумаб, наблюдалось снижение ФВЛЖ. Применение пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом не сопровождалось повышением частоты симптоматической систолической дисфункции левого желудочка или снижения ФВЛЖ по сравнению с применением только трастузумаба и доцетаксела. Однако у пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше.

ФВЛЖ следует оценить перед применением пертузумаба и регулярно (например каждые 3 месяца) определять на фоне лечения для того, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений, установленных в данном учреждении. Если ФВЛЖ составляет менее 40 % или 40–45 % при снижении на >10 % от исходного уровня до лечения, применение пертузумаба и трастузумаба следует приостановить. Если после повторной оценки, проведённой в период приблизительно 3 недели, ФВЛЖ не улучшится или произойдёт её дальнейшее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене пертузумаба и трастузумаба, если только не будет решено, что преимущества их применения для конкретного пациента превышают риск.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

При применении пертузумаба возможно развитие инфузионных реакции и реакций гиперчувствительности. При введении пертузумаба следует тщательно наблюдать за пациентом на протяжении первой инфузии и в течение 60 минут после её окончания, а также на протяжении последующих инфузий и в течение 30 минут после их окончания. При развитии клинически значимой реакции на инфузию следует замедлить скорость инфузии или прервать её и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательное наблюдение за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного разрешения симптомов. У пациентов с тяжёлыми инфузионными реакциями следует оценить необходимость полной отмены пертузумаба с учётом степени тяжести наблюдавшейся реакции и характера ответа на лечение, назначенного в связи с нежелательной реакцией.

Влияние пертузумаба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

• АТХ

  L01XC13, L01FD02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Коды МКБ 10

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточнённых локализаций

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)