Пертузумаб + Трастузумаб

Механизм действия

Пертузумаб и трастузумаб представляют собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела IgGlK (иммуноглобулин G, подкласс 1, лёгкая цепь κ), которые взаимодействуют с рецептором эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2, также известный как c-erbB-2), трансмембранного гликопротеина с собственной тирозинкиназной активностью. Пертузумаб и трастузумаб, не конкурируя между собой, связываются с определёнными эпитопами HER2, субдоменами II и IV, и имеют комплементарные механизмы для нарушения передачи сигнала HER2. Применение пертузумаба и трастузумаба в комбинации приводит к усилению антипролиферативной активности in vitro и in vivo.

Кроме того, часть кристаллизующегося фрагмента (Fc) каркасов IgGl пертузумаба и трастузумаба способствует мощной активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). In vitro АЗКЦ пертузумаба и трастузумаба больше направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, чем на опухолевые клетки без гиперэкспрессии HER2.

Иммуногенность

Как и при применении всех белковых лекарственных препаратов, у пациентов, получающих комбинацию Пертузумаб + Трастузумаб, может развиться иммунный ответ.

В исследовании FEDERICA частота возникновения антител к пертузумабу и трастузумабу, вызванных лечением, составила 3 % (7/237) и 0,4 % (1/237) соответственно у пациентов, получавших в/в пертузумаб и трастузумаб.

Частота возникновения антител против пертузумаба, трастузумаба и воргиалуронидазы альфа составила 4,8 % (11/231), 0,9 % (2/232) и 0,9 % (2/225) соответственно у пациентов, получавших терапию комбинацией Пертузумаб + Трастузумаб. Среди пациентов, у которых тест на антитела к пертузумабу был положительным, нейтрализующие пертузумаб антитела были обнаружены у одного пациента, получавшего в/в пертузумаб и трастузумаб, и у одного пациента, получавшего комбинацию Пертузумаб + Трастузумаб. Среди пациентов, у которых тест на антитела к трастузумабу был положительным, нейтрализующие антитела к трастузумабу были обнаружены у одного пациента, получавшего терапию комбинацией Пертузумаб + Трастузумаб.

Частота обнаружения антител к пертузумабу и трастузумабу в любой временной точке (включая начальный уровень) составила 7,1 % (18/252) и 1,2 % (3/252) соответственно у пациентов, получавших в/в пертузумаб в комбинации с трастузумабом.

Частота выявления антител к пертузумабу, трастузумабу и воргиалуронидазе альфа в любой временной точке (включая начальный уровень) составила 8,5 % (21/248), 2,4 % (6/248) и 6,7 % (16/240) соответственно у пациентов, получавших терапию комбинацией Пертузумаб + Трастузумаб.

Среди пациентов, у которых тест на антитела к пертузумабу был положительным, нейтрализующие антитела были обнаружены у двух пациентов, получавших в/в пертузумаб в комбинации с трастузумабом, и у двух пациентов, получавших комбинацию Пертузумаб + Трастузумаб. Среди пациентов, у которых тест на антитела к трастузумабу был положительным, нейтрализующие антитела к трастузумабу были обнаружены у одного пациента, получавшего терапию комбинацией Пертузумаб + Трастузумаб.

Клиническая значимость появления антител к пертузумабу, трастузумабу или воргиалуронидазе альфа после лечения комбинацией Пертузумаб + Трастузумаб неизвестна.

Пертузумаб

Изучалась фармакокинетика пертузумаба после внутривенного введения в различных дозах (от 2 до 25 мг/кг) у пациентов с различными видами опухоли. Клиренс пертузумаба не зависел от дозы и показания.

Фармакокинетические параметры не зависели от возраста, пола и этнической принадлежности (японская и другие этнические группы).

Начальная концентрация альбумина и величина тощей массы тела (величина, характеризующая массу тела за вычетом массы жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует.

Абсорбция

Пертузумаб вводится внутривенно. Другие пути введения не изучались.

Распределение

После внутривенного введения объём распределения в периферической камере (V_p) составляет 2,46 л, а в центральной камере (V_c) — 3,11 л и приблизительно равен объёму плазмы. Значения V_c и V_ss пертузумаба свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме и внеклеточной жидкости.

Биотрансформация

Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Элиминация

Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0,235 л/сут, период полувыведения (T_½) приблизительно равен 18 дням.

Трастузумаб

Фармакокинетика трастузумаба оценивалась на основании популяционного фармакокинетического анализа с использованием двухкамерной модели с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камеры. Благодаря нелинейному выведению уменьшение концентрации трастузумаба сопровождалось увеличением общего клиренса. Линейный клиренс составил 0,127 л/день у пациентов с раком молочной железы (метастатический рак молочной железы (мРМЖ) и ранний рак молочной железы (рРМЖ). Значения нелинейных параметров выведения по модели Михаэлиса-Ментен составили 8,81 мг/день для максимальной скорости выведения и 8,92 мг/л для константы Михаэлиса-Ментен. V_c составил 2,62 л у пациентов с РМЖ.

Рассчитанные с помощью популяционного анализа значения экспозиции трастузумаба (5–95-й перцентили) и значения фармакокинетических (ФК) параметров при клинически значимых концентрациях (C_max и C_min) у пациентов с РМЖ при одобренных режимах дозирования приведены далее.

В 1-м цикле при внутривенном введении (при режиме дозирования 8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недели) у пациентов с РМЖ (мРМЖ/рРМЖ) (N = 1 195) C_min — 29,4 (5,8–59,5), C_max — 178 (117–291) мкг/мл, AUC — 1 373 (736–2 245) мкг × день/мл.

В 1-м цикле при внутривенном введении (при режиме дозирования 4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю) у пациентов с РМЖ (мРМЖ/рРМЖ) (N = 1 195) C_min — 37,7 (12,3–70,9), C_max — 88,3 (58–144) мкг/мл, AUC — 1 066 (586–1 754) мкг × день/мл.

Рассчитанные значения популяционных ФК-параметров в равновесном состоянии для режимов дозирования трастузумаба при внутривенном введении у пациентов с РМЖ (5–95-й перцентили) были следующими.

При режиме дозирования 8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недели у пациентов с РМЖ (мРМЖ/рРМЖ) (N = 1 195) в равновесном состоянии C_min — 47,4 (5–115), C_max — 179 (107–309) мкг/мл, AUC — 1 794 (673–3 618) мкг × день/мл, время до достижения равновесного состояния — 12 недель, диапазон значений общего клиренса в равновесном состоянии — 0,173–0,283 л/день.

При режиме дозирования 4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю у пациентов с РМЖ (мРМЖ/рРМЖ) (N = 1 195) в равновесном состоянии C_min — 66,1 (14,9–142), C_max — 109 (51–209) мкг/мл, AUC — 1 765 (647–3 578) мкг × день/мл, время до достижения равновесного состояния — 12 недель, диапазон значений общего клиренса в равновесном состоянии — 0,201–0,244 л/день.

Время выведения трастузумаба из организма после введения трастузумаба для внутривенного введения оценивалось с помощью популяционного фармакокинетического моделирования.

Через 7 месяцев после приёма последней дозы как минимум у 95 % пациентов концентрация трастузумаба в сыворотке крови достигает значения <1 мкг/мл (что соответствует приблизительно 3 % от рассчитанной C_min при равновесном состоянии или выведению 97 % препарата).

Циркулирующий внеклеточный домен HER2-рецептора («слущивающийся» с клетки антиген)

В сыворотке крови некоторых пациентов с РМЖ и HER2 гиперэкспрессией обнаружен циркулирующий внеклеточный домен HER2-рецептора («слущивающийся» с клетки антиген). У 64 % обследованных пациентов в исходных образцах сыворотки обнаружен «слущивающийся» с клетки антиген в концентрации, достигавшей 1 880 нг/мл (медиана 11 нг/мл). Пациенты, имевшие высокий уровень концентрации «слущивающегося» с клетки антигена, вероятно, могли иметь более низкую C_min. Однако у большинства пациентов с повышенным уровнем «слущивающегося» с клетки антигена при введении препарата еженедельно целевая концентрация трастузумаба в сыворотке достигалась к 6-й неделе. Значимой связи между исходным уровнем «слущивающегося» с клетки антигена и клиническим ответом не наблюдалось.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пертузумаб

Пациенты пожилого и старческого возраста

Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов пожилого (≥65 лет) и старческого (≥75 лет) возраста не проводилось. По результатам популяционного анализа, возраст не оказывает влияние на фармакокинетические параметры пертузумаба.

Нарушение функции почек

Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного анализа почечная недостаточность лёгкой (клиренс креатинина 60–90 мл/мин), средней (клиренс креатинина 30–60 мл/мин), тяжёлой и терминальной степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) не оказывает влияние на экспозицию пертузумаба. Данные для пациентов со средней, тяжёлой и терминальной степенью почечной недостаточности ограничены.

Нарушение функции печени

Изучение фармакокинетики пертузумаба у больных с нарушением функции печени не проводилось.

Трастузумаб

Специальных исследований фармакокинетики трастузумаба у пациентов пожилого и старческого возраста и пациентов с почечной или печёночной недостаточностью не проводилось. По данным популяционного анализа, почечная недостаточность не оказывает влияние на фармакокинетику трастузумаба.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Метастатический рак молочной железы: в комбинации с доцетакселом при метастатическом или местнорецидивирующем неоперабельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 при отсутствии ранее проводимой HER2-специфичной терапии или химиотерапии по поводу метастатического заболевания.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы: в комбинации с доцетакселом при местнораспространённом, отечно-инфильтративном или раннем раке молочной железы (диаметр опухоли более 2 см) с гиперэкспрессией HER2 в составе схемы лечения, содержащей фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид (ФЭЦ) или карбоплатин.

• Повышенная чувствительность к пертузумабу или трастузумабу;
• беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения <50 %;
• хроническая сердечная недостаточность в анамнезе; неконтролируемая артериальная гипертензия; недавно перенесённый инфаркт миокарда;
• серьёзные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент назначения набора (пертузумаб и трастузумаб), за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии;
• предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м²; нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались);
• тяжёлая одышка в покое, вызванная метастазами в лёгкие или требующая поддерживающей терапии кислородом.

• Снижение ФВЛЖ до уровня <50 % на фоне предшествующей адъювантной терапии трастузумабом;
• значения ФВЛЖ <55 %; предшествующее лечение кардиотоксичными средствами, в том числе антрациклинами/циклофосфамидом, или предшествующая лучевая $ терапия на область грудной клетки;
• ишемическая болезнь сердца;
• артериальная гипертензия;
• сердечная недостаточность;
• сопутствующие заболевания лёгких или метастазы в лёгкие
• состояния, которые способны нарушать функцию левого желудочка
• нарушения функции почек.

Применение при беременности

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, и женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнёрами пациентов, получающих лечение компонентами набора, во время лечения и как минимум в течение 7 месяцев после окончания лечения компонентами набора должны использовать надёжные методы контрацепции.

В случае наступления беременности в ходе терапии или в течение 7 месяцев после введения последней дозы компонентов набора необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная женщина продолжит получать терапию, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей.

Применение в период грудного вскармливания

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 месяцев после окончания лечения компонентами набора. В доклинических исследованиях пертузумаба у яванских макак в период органогенеза были выявлены задержка развития почек, маловодие и гибель плода.

Фертильность

Влияние пертузумаба на фертильность не изучалось. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности.

Неизвестно, влияет ли трастузумаб на репродуктивную способность у женщин. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.

Лечение препаратом следует начинать только под руководством врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Максимальная переносимая доза пертузумаба не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1 727 мг), не изучались. В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

В клинических исследованиях случаев передозировки трастузумаба для внутривенного введения не наблюдалось. Введение трастузумаба в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось. Трастузумаб в дозах ≤10 мг/кг переносился хорошо.

Пертузумаб

Признаков фармакокинетического взаимодействия пертузумаба с трастузумабом, доцетакселом, гемцитабином, эрлотинибом, капецитабином не выявлено.

Пертузумаб несовместим с 5 % раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности пертузумаба. Пертузумаб следует разводить только в 0,9 % растворе натрия хлорида. Пертузумаб нельзя смешивать или разводить вместе с другими препаратами.

Раствор пертузумаба совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтиленаи других полиолефинов.

Трастузумаб

Специальные исследования лекарственного взаимодействия трастузумаба у человека не проводились. В клинических исследованиях клинически значимого взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами (включая паклитаксел, доцетаксел, капецитабин или цисплатин) не отмечалось.

В случаях, когда трастузумаб применялся в комбинации с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, фармакокинетика вышеназванных препаратов не изменялась.

Фармакокинетические данные предполагают, что концентрация паклитаксела и его основного метаболита (6-альфа-гидроксипаклитаксел) не меняется в присутствии трастузумаба. Не отмечалось изменений концентрации трастузумаба в присутствии паклитаксела.

Результаты изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при использовании в комбинации с трастузумабом или без него предполагают, что экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина (например фторурацил) не изменяется при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Однако были зарегистрированы более высокие концентрации и более длительный T_½ капецитабина при комбинации с трастузумабом. Данные также указывают, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина в комбинации с трастузумабом.

Трастузумаб несовместим с 5 % раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Трастузумаб нельзя смешивать или разводить вместе с другими препаратами.

Раствор трастузумаба совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена.

Лечение компонентами набора следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксической химиотерапии, а препарат должен вводиться медицинским персоналом.

Набор должен применяться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определённой методом иммуногистохимической реакции, или амплификации гена HER2, определённой методом гибридизации in situ (FISH или CISH). HER2-тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.

Пертузумаб

Дисфункция левого желудочка

На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая пертузумаб, наблюдалось снижение ФВЛЖ. У пациентов с мРМЖ применение пертузумаба и трастузумаба в комбинации с доцетакселом не сопровождалось повышением частоты симптоматической систолической дисфункции левого желудочка (хроническая сердечная недостаточность) или снижения ФВЛЖ по сравнению с применением только пертузумаба и доцетаксела. Однако у пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше.

У пациентов, получавших неоадъювантную терапию пертузумабом и трастузумабом в комбинации с доцетакселом, более часто развивалась дисфункция левого желудочка по сравнению с пациентами, получавшими трастузумаб и доцетаксел. Снижение ФВЛЖ у данной категории пациентов наблюдалось чаще на фоне терапии пертузумабом и трастузумабом и доцетакселом, однако данный показатель восстанавливался до значений ≥50 % у всех пациентов.

Эффективность и безопасность применения пертузумаба не исследовались у пациентов с ФВЛЖ <50 %; ХСН в анамнезе; при ранее наблюдавшемся снижении ФВЛЖ до значений <50 % в ходе адъювантной терапии трастузумабом; при состояниях, которые способны нарушать функцию левого желудочка, таких как неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии или предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м².

ФВЛЖ следует оценить перед применением пертузумаба и регулярно (например каждые 3 месяца во время лечения мРМЖ и каждые 6 недель во время неоадьювантной терапии) определять на фоне лечения для того, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений, установленных в данном учреждении. Если ФВЛЖ составляет менее 40 % или же 40–45 % при снижении на ≥10 % от исходного уровня до лечения, применение пертузумаба и трастузумаба следует приостановить. Если после повторной оценки, проведённой в период приблизительно 3 недели, ФВЛЖ не улучшится или произойдёт её дальнейшее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене терапии пертузумабом и трастузумабом, если только не будет решено, что преимущества применения препарата для конкретного пациента превосходят риск.

Инфузионные реакции

При применении пертузумаба возможно развитие инфузионных реакций. При введении пертузумаба следует тщательно наблюдать за пациентом на протяжении первой инфузии и в течение 60 минут после её окончания, а также на протяжении последующих инфузий и в течение 30 минут после их окончания. При развитии клинически значимой реакции на инфузию следует замедлить скорость инфузии или прервать её и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательное наблюдение за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного разрешения симптомов. У пациентов с тяжёлыми инфузионными реакциями следует оценить необходимость полной отмены пертузумаба с учётом степени тяжести, наблюдавшейся реакции и характера ответа на лечение, назначенного в связи с нежелательной реакцией.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Тяжёлые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, наблюдались на фоне терапии пертузумабом. Необходимо тщательно следить за состоянием пациента на предмет развития у него реакций гиперчувствительности. Лекарственные препараты для терапии возможных реакций гиперчувствительности/анафилаксии, а также оборудование для оказания неотложной помощи должны быть доступны для немедленного применения. Применение противопоказано при наличии у пациента гиперчувствительности к пертузумабу.

Фебрильная нейтропения

У пациентов, получающих терапию пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, повышен риск развития фебрильной нейтропении по сравнению с пациентами, получающими терапию только трастузумабом и доцетакселом, особенно в течение первых 3-х циклов терапии.

Минимальные значения числа нейтрофилов схожи у пациентов, получавших пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел, и у пациентов, получавших только трастузумаб и доцетаксел.

Таким образом, более высокая частота фебрильной нейтропении у пациентов, получающих пертузумаб, может быть связана с более высокой частотой мукозита и диареи у данных пациентов, в связи с чем следует рассмотреть возможность симптоматического лечения мукозита и диареи. В ходе опорного клинического исследования не сообщалось о случаях фебрильной нейтропении после исключения из схемы лечения доцетаксела.

Трастузумаб

Дисфункция сердца

Пациенты, получающие трастузумаб в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития хронической сердечной недостаточности (II–IV функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжёлой степени. Указанные явления могут привести к смертельному исходу. Кроме того, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например у пациентов пожилого возраста, с артериальной гипертензией, документально подтверждённой ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, ФВЛЖ <55 %.

Больные, которым планируется назначение трастузумаба, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, электрокардиографию, эхокардиографию (эхо-КГ) и/или радиоизотопную вентрикулографию или МРТ. Проведённое до начала лечения кардиологическое обследование должно повторяться каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после её окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата.

До начала лечения трастузумабом необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения.

По данным, полученным в результате популяционного фармакокинетического моделирования, трастузумаб может находиться в крови до 7 месяцев после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения трастузумабом, возможно повышение риска кардиотоксичности. По возможности, врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после завершения терапии трастузумабом. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца. Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования у пациентов с подозрением на сердечно-сосудистые заболевания. У всех пациентов следует мониторировать функцию сердца во время лечения (с рекомендуемой частотой раз в 3 месяца). В результате мониторинга можно выявить пациентов, у которых развились нарушения функции сердца.

У пациентов с бессимптомным нарушением функции сердца более частое проведение мониторинга может оказаться полезным (например каждые 6–8 недель). При продолжительном ухудшении функции левого желудочка, не проявляющемся симптоматически, целесообразно рассмотреть вопрос об отмене терапии, если клиническая польза от его применения отсутствует.

Безопасность продолжения или возобновления терапии трастузумабом у пациентов, у которых развилось нарушение функции сердца, не изучалась. Если в ходе терапии трастузумабом в составе различных режимов терапии (за исключением комбинации с пертузумабом и доцетакселом) произошло снижение ФВЛЖ на ≥10 единиц от исходной и ниже значения 50 %, лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ или его дальнейшем снижении или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения трастузумабом, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.

Если на фоне терапии трастузумабом развивается симптоматическая сердечная недостаточность, необходимо провести соответствующую стандартную медикаментозную терапию хронической сердечной недостаточности.

У большинства пациентов с хронической сердечной недостаточностью или бессимптомной дисфункцией сердца в базовых исследованиях наблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности (ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина и бета-адреноблокаторы). При наличии клинической пользы от применения трастузумаба большинство пациентов с побочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций.

Особенности применения при мРМЖ

Не рекомендуется применять трастузумаб совместно с антрациклинами для лечения мРМЖ.

Риск развития кардиотоксичности у пациентов с мРМЖ выше при предшествующей терапии антрациклинами.

Особенности применения при ранних стадиях РМЖ

Пациентам с ранними стадиями РМЖ следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после её окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата.

В случае, если пациенты получали предшествующее лечение трастузумабом, см. полную информацию в описании трастузумаба.

Лечение трастузумабом не рекомендуется больным на ранних стадиях РМЖ (адъювантная терапия) при наличии: инфаркта миокарда в анамнезе; стенокардии, требующей лечения; хронической сердечной недостаточности (II–IV функциональный класс по NYHA) в анамнезе или в настоящее время; других кардиомиопатий; аритмий, требующих лечения; клинически значимых пороков сердца; плохо контролируемой артериальной гипертензии, за исключением артериальной гипертензии, поддающейся стандартной медикаментозной терапии; гемодинамически значимого перикардиального выпота, поскольку эффективность и безопасность применения трастузумаба у таких пациентов не изучены.

Неоадъювантная терапия

Клинический опыт применения неоадъювантной/адъювантной терапии трастузумабом у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

На фоне терапии трастузумабом регистрировались инфузионные реакции. Инфузионную реакцию может быть трудно отличить от реакции гиперчувствительности. Для снижения риска возникновения этих реакций может быть использована премедикация.

При введении трастузумаба возникали серьёзные инфузионные нежелательные реакции: одышка, артериальная гипотензия, хрипы в лёгких, артериальная гипертензия, бронхоспазм, суправентрикулярная тахиаритмия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, анафилаксия, респираторный дистресс-синдром, крапивница и ангионевротический отёк. Большинство этих реакций возникало во время инфузии или в течение 2,5 часов от начала первого введения. При возникновении инфузионной реакции введение следует остановить и тщательно наблюдать за пациентом до устранения всех симптомов. Для купирования этих симптомов возможно применение анальгетиков/антипиретиков, таких как парацетамол, или антигистаминных средств, таких как дифенгидрамин. Большинство пациентов после разрешения симптомов инфузионных реакций смогли продолжить терапию трастузумабом.

Эффективная терапия серьёзных реакций заключается в применении β-адреностимуляторов, ГКС и ингаляции кислорода. В случае развития тяжёлых и жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии.

В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в лёгкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому не следует проводить терапию таким больным.

Известны случаи, при которых после первоначального улучшения наблюдалось ухудшение состояния, а также случаи с отсроченным стремительным ухудшением состояния. Летальный исход возникал в течение часов или одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов появлялись симптомы инфузионных реакций или лёгочные симптомы (через 6 часов и более после начала введения трастузумаба). Следует предупредить пациентов о возможном отсроченном развитии этих симптомов и необходимости немедленного контакта с лечащим врачом в случае их возникновения.

Нарушения со стороны лёгких

При применении трастузумаба в пострегистрационном периоде регистрировались тяжёлые явления со стороны лёгких, которые иногда сопровождались летальным исходом. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни лёгких (ИБЛ), включая лёгочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отёк лёгких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают ранее проводимую или сопутствующую терапию другими антинеопластическими средствами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорелбин) и лучевую терапию. Данные явления могут возникать как в виде проявлений инфузионных реакций, так и отсрочено. Риск тяжёлых реакций со стороны лёгких выше у пациентов с метастатическим поражением лёгких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать трастузумаб. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита.

Влияние терапии компонентами набора на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами. В случае возникновения симптомов инфузионных реакций пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами до полного разрешения симптомов.

• АТХ

  L01XC13, L01XC03, L01XY02, L01FY01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточнённых локализаций

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)