Фенобарбитал

Фенобарбитал — противосудорожное, снотворное, седативное средство. Барбитурат длительного действия. Полагают, что эффекты фенобарбитала, как и других барбитуратов, обусловлены способностью усиливать и/или имитировать тормозящее действие GABA на синаптическую передачу. Седативно-снотворное действие связано с подавлением сенсорной зоны коры головного мозга, снижением двигательной активности, изменением функционального состояния мозга. Хотя механизм действия окончательно не установлен, фенобарбитал, как и другие барбитураты, по-видимому, проявляет особую активность на уровне таламуса, где подавляет восходящее проведение в ретикулярной формации, препятствуя тем самым передаче импульсов в кору головного мозга. Противосудорожное действие обусловлено подавлением моносинаптической и полисинаптической передачи в центральной нервной системе.

Вызывает дозозависимое угнетение дыхания.

Фенобарбитал снижает концентрации билирубина в сыворотке крови, вероятно, за счёт индукции глюкуронилтрансферазы — фермента, ответственного за связывание билирубина.

Как и другие барбитураты, способствует индукции микросомальных ферментов печени, тем самым усиливая или изменяя метаболизм других препаратов.

При приёме внутрь всасывается полностью, медленно. Время наступления максимальной концентрации в плазме — 1–2 часа, связь с белками плазмы — 50 %, у новорождённых — 30–40 %.

Метаболизируется в печени, индуцирует микросомальные ферменты печени CYP3A4, СYР3А5 и СYР3А7(скорость ферментативных реакций возрастает в 10–12 раз).

Кумулирует. Период полувыведения (T_½) — 3–4 дня. Выводится почками в виде неактивных метаболитов, 25–50 % — в неизменённом виде.

Хорошо проникает через плаценту.

• Эпилепсия (лечение генерализованных тонико-клонических и простых фокальных припадков);
• неотложная терапия острых приступов судорог (в том числе связанных с эпилептическим статусом, эклампсией, менингитом, токсическими реакциями на стрихнин);
• при столбняке (в качестве вспомогательной терапии);
• в качестве седативного средства (в том числе в составе комбинированной терапии и комбинированных препаратов) для уменьшения тревоги, напряжения, страха;
• гипербилирубинемия (профилактика и лечение).

• Гиперчувствительность (в том числе к другим барбитуратам);
• манифестирующая или латентная порфирия в анамнезе (возможно усиление симптомов за счёт индукции ферментов, ответственных за синтез порфирина);
• выраженная анемия;
• респираторные заболевания, сопровождающиеся одышкой или обструкцией дыхательных путей;
• печёночная и/или почечная недостаточность;
• миастения;
• алкоголизм, лекарственная или наркотическая зависимость, в том числе в анамнезе;
• беременность (особенно I триместр);
• лактация (кормление грудью).

• Депрессия и/или суицидальные наклонности;
• бронхиальная астма в анамнезе;
• нарушение функции печени и/или почек;
• гиперкинез;
• гипертиреоз (возможно усиление симптомов, так как барбитураты вытесняют тироксин, связанный с белками плазмы);
• гипофункция надпочечников (возможно ослабление системного действия экзогенного и эндогенного гидрокортизона под действием барбитуратов);
• острая или постоянная боль (могут отмечаться парадоксальное возбуждение или могут маскироваться важные симптомы);
• беременность (II и III триместр);
• детский возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения фенобарбитала при беременности не проведено.

Противопоказано в I триместре беременности (возможно тератогенное действие). Применение во время беременности возможно только по строгим показаниям, при невозможности применения других средств.

Результаты ретроспективных контролируемых исследований показали, что приём барбитуратов беременными женщинами. является причиной увеличения частоты аномалий плода.

У новорождённых, матери которых принимали фенобарбитал в III триместре, беременности, возможно развитие физической зависимости и синдрома «отмены» (есть сообщения о развитии острого синдрома «отмены»; проявлявшегося в эпилептических припадках и чрезмерной возбудимости сразу после родов или в течение 14 дней у новорождённых, подвергавшихся длительному внутриутробному воздействию барбитуратами).

Есть данные о том, что применение фенобарбитала в качестве противосудорожного средства во время беременности приводит к нарушению свёртывания крови (связанного с дефицитом витамина K) у новорождённых, что может вызывать кровотечения в неонатальный период (обычно в первые сутки после родов).

Применение во время родов может вызвать угнетение дыхания у новорождённого, особенно недоношенного (в связи с недоразвитием функции печени).

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения фенобарбитала в период грудного вскармливания не проведено. Проникает в материнское грудное молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата (может вызвать угнетение центральной нервной системы у грудных детей).

Фенобарбитал, являясь индуктором ферментов микросомального окисления в печени, повышает её дезинтоксикационную функцию, снижает концентрацию билирубина в сыворотке. Это свойство делает целесообразным применение фенобарбитала при гемолитической болезни новорождённых.

Планирование беременности

Женщин репродуктивного возраста необходимо подробно информировать о важности планирования и мониторинга беременности до начала лечения фенобарбиталом. Тот факт, что женщина планирует беременность, является основанием для пересмотра необходимости противоэпилептической терапии. Женщин репродуктивного возраста следует информировать о риске и преимуществах применения противоэпилептического лечения в течение беременности.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента, клинической ситуации.

При приёме внутрь для взрослых разовая доза составляет 10–200 мг, кратность приёма — 1–3 раза в сутки. Для детей — по 1–10 мг/кг 3 раза в сутки.

Внутривенно для взрослых разовая доза — 100–1 400 мг, внутримышечно — 10–200 мг. Для детей внутривенно — 1–20 мг/кг, внутримышечно — 1–10 мг/кг. Частота введения устанавливается индивидуально. После внутривенного введения для достижения максимального эффекта может потребоваться до 30 минут.

Максимальные дозы: при приёме внутрь для взрослых разовая доза — 200 мг, суточная — 500 мг.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Головокружение, слабость, обморок, нарушения координации движений, ажитация, заторможенность, раздражительность, тревога, головная боль, тремор рук, сонливость, летаргия, угнетение дыхательного центра, парадоксальная реакция (особенно у детей, пожилых и ослабленных больных — необычное возбуждение), галлюцинации, депрессия, «кошмарные» сновидения, гиперкинезия (у детей), нарушение процесса мышления, нарушения сна, эффект последействия (астения, ощущение разбитости, вялости, снижение психомоторных реакций и концентрации внимания).

Со стороны опорно-двигательного аппарата

При длительном применении — нарушение остеогенеза, рахит.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, запор, при длительном применении — нарушение функции печени.

Со стороны органов кроветворения

Агранулоцитоз, мегалобластная анемия, тромбоцитепения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Снижение артериального давления, коллапс.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, крапивница, отёчность век, лица и губ, затруднённое дыхание, эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), возможен летальный исход.

Прочие

Нарушение зрения; при длительном применении — лекарственная зависимость (психическая и физическая), поражение печени (желтушность склер или кожи); синдром «отмены»: малые симптомы (в течение 8–12 часов после прекращения применения препарата) — тревога, двигательное беспокойство, мышечные подёргивания, дрожание рук, слабость, головокружение, нарушение зрения, тошнота, рвота, нарушение, сна, «кошмарные» сновидения, ортостатическая гипотензия; основные симптомы (в течение 16 часов и продолжается до 5 дней) — судороги, галлюцинации; дефицит фолатов; гипокальциемия; остеомаляция; нарушение либидо; импотенция.

Симптомы токсического отравления могут не проявляться в течение нескольких часов после приёма фенобарбитала. Токсическая доза значительно варьирует. Приём внутрь 1 г вызывает серьёзное отравление у взрослых, приём 2–10 г как правило вызывает летальный исход. Терапевтический уровень фенобарбитала в крови человека составляет 5–40 мкг/мл, летальный — 100–200 мкг/мл. Интоксикацию барбитуратами следует дифференцировать с алкогольным опьянением, интоксикацией бромидами, с различными неврологическими расстройствами.

Симптомы острой интоксикации

Нистагм, необычные движения глаз, атаксия, выраженные слабость и сонливость, тяжёлая спутанность сознания, смазанная речь, возбуждение, головокружение, головная боль, угнетение дыхания, дыхание Чейна-Стокса, ослабление или отсутствие рефлексов, сужение зрачков (при тяжёлом отравлении сменяющееся паралитическим расширением), олигурия, тахикардия, гипотензия, гипотермия, цианоз, слабый пульс, холодная и липкая кожа, геморрагии (в точках надавливания), кома.

При тяжёлом отравлении могут развиться отёк лёгких, сосудистый коллапс со снижением тонуса периферических сосудов, апноэ, остановка дыхания и сердца; возможен летальный исход.

При угрожающей жизни передозировке возможно подавление электрической активности мозга (ЭЭГ может быть «плоской»), которое не должно расцениваться как клиническая смерть, так как этот эффект полностью обратим, если не развились повреждения, связанные с гипоксией.

Передозировка может обуславливать развитие таких осложнений как пневмония, аритмия, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность.

Лечение острой передозировки

Ускорение выведения фенобарбитала и поддержание жизненно важных функций.

Для снижения абсорбции (если фенобарбитал не всосался полностью из желудочно-кишечного тракта) — индукция рвоты (если пациент в сознании и не утратил рвотный рефлекс) с последующим назначением активированного угля, при этом необходимо принять меры для предупреждения аспирации рвотных масс. Если индукция рвоты противопоказана, необходимо провести промывание желудка.

Для ускорения выведения всосавшегося препарата назначают солевые слабительные, проводят форсированный диурез (при сохранённой функции почек), применяют щелочные растворы (для ощелачивания мочи).

Проводят мониторирование жизненно важных функций и водного баланса.

Поддерживающие меры: необходимо обеспечение проходимости дыхательных путей, возможно использование искусственной вентиляции лёгких и применение кислорода; назначение аналептиков не рекомендуется (при тяжёлом отравлении могут ухудшить состояние); поддержание нормального артериального давления (при гипотензии — применение сосудосуживающих средств) и температуры тела; при необходимости — инфузионная терапия или другие противошоковые меры; следует принять меры для профилактики гипостатической пневмонии (в том числе провести физиотерапию в области грудной клетки), пролежней, аспирации и др. осложнений; при подозрении на пневмонию — назначение антибиотиков; рекомендуется избегать перегрузки жидкостью или натрием, особенно при нарушении функции сердечно-сосудистой системы.

При тяжёлых отравлениях, развитии анурии или шока, возможно проведение перитонеального диализа или гемодиализа (во время и после диализа необходимо мониторирование концентрации фенобарбитала в крови).

Симптомы хронической токсичности

Постоянная раздражительность, ослабление способности к критической оценке, нарушение сна, сонливость, апатия, слабость, нарушение равновесия, спутанная речь, головокружение, выраженная спутанность сознания. Возможны галлюцинации, возбуждение, судороги, нарушение функций желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек.

Лечение хронической токсичности

Постепенное снижение дозы (во избежание развития абстинентного синдрома) до полной отмены препарата, симптоматическое лечение и психотерапия.

Фенобарбитал является мощным индуктором системы печёночных ферментов, содержащих цитохром P450 (главным образом изофермент CYP3A4). Индуцирование фенобарбиталом происходит при применении его в дозах, составляющих всего лишь 60 мг в сутки. Данное его свойство является основой фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными средствами, то есть фенобарбитал форсирует как свой собственный метаболизм, так и метаболизм многих других препаратов, подвергаемых биотрансформации в печени. Последние по-разному влияют на действие барбитуратов.

• Алкоголь — одновременный приём с алкоголем может приводить к потенцированию угнетающего действия на центральную нервную систему. Те же эффекты наблюдаются и при одновременном приёме с другими депрессантами центральной нервной системы.
• Антидепрессанты — включая ингибиторы МАО, СИОЗС и ТЦА могут уменьшать противоэпилептическую активность фенобарбитала за счёт снижения судорожного порога.
• Противоэпилептические средства — плазменные концентрации фенобарбитала повышаются при одновременном приёме с окскарбазепином, фенитоином и вальпроатом натрия. Вигабатрин — имеются данные о снижении плазменной концентрации фенобарбитала.
• Нейролептики — одновременное применение аминазина или тиоридазина с фенобарбиталом может приводить к взаимному снижению плазменной концентрации.
• Фолиевая кислота — назначение препаратов фолиевой кислоты для лечения дефицита фолиевой кислоты, который может наблюдаться при применении фенобарбитала, вызывает снижение плазменного уровня фенобарбитала, что приводит к недостаточному контролю судорожных приступов у некоторых пациентов.
• Мемантин — эффективность фенобарбитала может снижаться.
• Метилфенидат — может увеличивать плазменную концентрацию фенобарбитала.
• Лекарственные средства на основе зверобоя продырявленного — эффективность фенобарбитала может быть снижена при одновременном применении.

Эффекты фенобарбитала в отношении других лекарственных средств

Фенобарбитал повышает скорость метаболизма следующих препаратов, что приводит к снижению плазменных концентраций:

• антиаритмические средства — дизопирамид и хинидин — возможно снижение концентраций поддерживающих антиаритмический эффект. При назначении или отмене фенобарбитала необходим контроль плазменных концентраций антиаритмических средств. Может понадобиться изменение их режима дозирования;
• антибактериальные препараты — левомицетин, доксициклин, метронидазол и рифампицин. Необходимо избегать одновременного применения телитромицина на фоне и в течение 2 недель после приёма фенобарбитала;
• антикоагулянты;
• антидепрессанты — пароксетин, миансерин и трициклические антидепрессанты;
• противоэпилептические средства — карбамазепин, ламотриджин, тиагабин, зонисамид, примидони, возможно, этосуксемид;
• противогрибковые препараты — противогрибковое действие гризеофульвина может быть снижено или отсутствовать при одновременном приёме с фенобарбиталом. Фенобарбитал возможно снижает плазменные концентрации итраконазола и позаконазола. Не рекомендован совместный приём с вориконазолом;
• нейролептики — фенобарбитал, возможно снижает плазменную концентрацию арипипразола;
• противовирусные препараты — фенобарбитал возможно снижает плазменные концентрации абакавира, ампренавира, дарунавира, лопинавира, индинавира, нелфинавира, саквинавира;
• анксиолитики и снотворные — клоназепам;
• апрепитант — фенобарбитал возможно снижает концентрацию в плазме апрепитанта;
• бета-блокаторы — метопролол, тимолол и, возможно, пропранолол;
• блокаторы кальциевых каналов — фенобарбитал приводит к снижению уровня фелодипина, исрадипина, дилтиазема, верапамила, нимодипина и нифедипина, что может потребовать увеличения их доз;
• сердечные гликозиды — при одновременном применении с фенобарбиталом концентрация в крови дигитоксина может снизиться в два раза;
• циклоспорин и такролимус; кортикостероиды;
• цитостатики — фенобарбитал возможно снижает плазменные концентрации этопозида и иринотекана;
• диуретики — не рекомендовано одновременное использование фенобарбитала с эплереноном;
• галоперидол — плазменные концентрации снижаются примерно вдвое при одновременном применении с фенобарбиталом;
• антагонисты гормонов — гестринон и, возможно, торемифен;
• метадон — при одновременном применении с фенобарбиталом могут снижаться плазменные концентрации и появляться симптомы отмены, что может потребовать увеличения дозы метадона;
• монтелукаст;
• эстрогены — снижение контрацептивного эффекта;
• прогестагены — снижение контрацептивного эффекта;
• теофиллин — может потребоваться увеличение дозы теофиллина;
• гормоны щитовидной железы — может потребоваться увеличение доз гормонов щитовидной железы при гипотиреозе;
• тиболон;
• трописетрон;
• витамины — барбитураты возможно увеличивают потребность в витамине D.

Усиливает эффекты натрия оксибутирата. Совместное применение не рекомендовано.

Фенобарбитал может изменять диагностические тесты с цианокобаламином, с метирапоном, фентоламином (ложноположительный тест).

С осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих лекарственными средствами или при указаниях в анамнезе на лекарственную зависимость, нарушениях функции почек, заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся одышкой или обструкцией дыхательных путей, особенно при астматическом статусе.

Риск возникновения лекарственной зависимости возрастает при использовании больших доз и с увеличением продолжительности приёма в связи с возможностью его кумуляции в организме и развития привыкания. Постоянное применение барбитуратов в дозах, в 3–4 раза превышающих терапевтические, приводит к развитию физической зависимости.

Являясь индуктором микросомальных ферментов печени, повышает её дезинтоксикационную функцию, снижает концентрацию билирубина в сыворотке крови.

Следует соблюдать осторожность у ослабленных больных (высокий риск возникновения парадоксального возбуждения, депрессии и спутанности сознания даже при назначении обычных доз), у пациентов с острым и/или хроническим болевым синдромом (возможно парадоксальное возбуждение или могут маскироваться важные симптомы).

При длительном применении возможно поражение печени.

Пациенты, обладающие повышенной чувствительностью к одному из барбитуратов, могут иметь повышенную чувствительность к другим барбитуратам.

Не следует применять фенобарбитал одновременно с гризеофульвином. При одновременном применении необходимо мониторирование концентраций производных гидантоина в плазме крови.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Длительное применение часто приводит к снижению мнестико-интеллектуальных функций и депрессии, и даже к суицидальным мыслям и поведению у больных эпилепсией.

При применении фенобарбитала для лечения эпилепсии рекомендуется мониторирование его концентрации в крови. При длительном лечении необходимо периодическое определение концентрации фолата в крови, контроль картины периферической крови, функции печени и почек.

Во избежание развития синдрома «отмены» прекращать лечение следует постепенно.

Во время лечения следует контролировать функцию печени, почек, общий анализ крови.

Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, деятельность которых требует быстрой психической и физической реакции, а также связана с повышенной концентрацией внимания.

• АТХ

  N03AA02

• Фармакологические группы

  Противоэпилептические препараты

  Снотворные препараты

• Коды МКБ 10

  A35 Другие формы столбняка

  F13 Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением седативных или снотворных средств

  F40 Фобические тревожные расстройства

  F41.2 Смешанное тревожное и депрессивное расстройство

  G25.5 Другие виды хореи

  G40 Эпилепсия

  G41 Эпилептический статус

  G47.0 Нарушения засыпания и поддержания сна [бессонница]

  G83.9 Паралитический синдром неуточнённый

  I73 Другие болезни периферических сосудов

  O15 Эклампсия

  R25.2 Судорога и спазм

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)