Пиксантрон

Механизм действия

Пиксантрон — цитотоксический аза-антраценедион. В отличие от антрациклинов (доксорубицин и другие) и антраценедионов (митоксантрон), пиксантрон является слабым ингибитором топоизомеразы II. В отличие от антрациклинов или антраценедионов, пиксантрон непосредственно алкилирует ДНК, формируя стабильные ДНК-аддукты и межцепочечные разрывы. Пиксантрон включает гетероатом азота в кольцевую структуру и не имеет кетоновых групп, он имеет меньший потенциал для генерирования активных форм кислорода, связывания железа и формирования спиртовых производных, которые, как известно, вызывают кардиологическую токсичность у антрациклинов. Благодаря этой уникальной структуре, пиксантрон вызывает минимальную кардиотоксичность в экспериментах на животных, в сравнении с доксорубицином или митоксантроном.

Комплексный ретроспективный популяционный фармакокинетический/ фармакодинамический анализ исследований фазы 1 и комбинированных исследований (фаза 1/2) продемонстрировал, что показатель выживаемости без признаков прогрессии и развития нейтропении 2 и 3 степени тяжести были связаны с воздействием лекарственного пиксантрона.

Педиатрическая группа пациентов

Неходжкинские B-клеточные лимфомы не встречаются в педиатрической группе от рождения до 6 месяцев. Данные о применении пиксантрона у детей отсутствуют.

Абсорбция

После внутривенного введения концентрации пиксантрона в плазме крови достигали максимального значения в конце инфузии, а затем снижались полиэкспоненциально. Фармакокинетика не зависела от дозы в диапазоне от 3 мг/м² до 105 мг/м², причём, не было отмечено значительных различий при введении препарата в монотерапии или при комбинированной терапии. Средняя экспозиция при применении в качестве монотерапии составляла: доза — 33 мг/м² (3 пациента), AUC_0–24 — 982 ± 115 нг.ч/мл; доза 49 мг/м² — (6 пациентов), AUC_0–24 — 1 727 ± 474 нг.ч/мл; доза — 88 мг/м² (2 пациента), AUC_0–24 — 3 811 нг.ч/мл.

Па основе анализа данных фармакокинетики при целевой дозе пиксантрона 50 мг/м² было установлено, что медиана экспозиции в течение 28-дневного цикла составила 6 320 нг.ч/мл, для цикла 3 дозы/4 недели.

Распределение

Пиксантрон имеет большой объём распределения на уровне 25,8 л и приблизительно на 50 % связан с белками плазмы.

Метаболизм

Ацетилированные метаболиты являются основными продуктами биотрансформации пиксантрона. Однако in vitro превращение пиксантрона в ацетилированные метаболиты с помощью N-ацетилтрасфераз NAT₁ и NAT₂, было очень ограниченным. У человека в моче препарат в основном определялся в неизменённом виде, и были обнаружены очень незначительные количества ацетилированных метаболитов фазы I и фазы II. Поэтому биотрансформация не представляется важным путём выведения пиксантрона. Ацетилированные метаболиты были фармакологически неактивны и метаболически стабильны.

Элиминация

Плазменный клиренс пиксантрона варьируется от умеренного до высокого (72,7 л/ч), а степень экскреции препарата почками низкая — менее 10 % от введённой дозы в интервале от 0 до 24 часов. Конечный период полувыведения составлял от 14,5 до 44,8 часов со средним значением 23,3 ± 8,0 часа (n = 14, коэффициент вариации 34 %) и медианой 21,2 часа. В связи с ограниченной почечной экскрецией, плазменный клиренс в основном не связан с функцией почек. Пиксантрон может подвергаться метаболизму в печени и/или выводиться с желчью. Так как метаболизм представляется ограниченным, выделение пиксантрона в неизменённом виде с желчью может быть основным путём выведения. Печёночный клиренс приблизительно равен печёночному плазмотоку, что указывает на высокую долю печёночной экстракции и эффективное выведение исходного активного вещества. Печёночное поглощение пиксантрона, вероятно, происходит с помощью активных транспортёров органических катионов (OCT1), а выделение с желчью — с участием P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Пиксантрон не ингибирует или слабо ингибирует транспортный механизм Р-гликопротеина, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и экспортирующей помпы желчных кислот (BSEP) in vitro.

Было показано ингибирование пиксантроном опосредованного OCT1 транспорта метформина in vitro, но нет оснований полагать, что он будет ингибировать OCT1 в терапевтических концентрациях in vivo.

Было показано, что пиксантрон является слабым ингибитором захвата транспортного полипептида органических анионов OATP1B1 и OATP1B3 in vitro.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика пиксантрона была линейной в широком диапазоне доз, от 3 мг/м² до 105 мг/м².

Фармакокинетические/фармакодинамические связи

Наблюдалась связь между концентрацией пиксантрона в плазме и количеством нейтрофилов.

Монотерапия при лечении взрослых пациентов с многократно рецидивирующими или устойчивыми к лечению агрессивными неходжкинскими B-клеточными лимфомами. На пятой или более поздней линии преимущество от применения пиксантрона у пациентов с резистентностью к предшествующей терапии не установлено.

• Повышенная чувствительность к пиксантрону;
• иммунизация живыми вирусными вакцинами;
• выраженное подавление функции костного мозга;
• тяжёлые нарушения функции печени;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

• Нарушения функции почек;
• нарушениях функции печени лёгкой и средней степени тяжести;
• общее состояние пациента, оцениваемое по шкале ВОЗ >2;
• при одновременном применении с субстратами и индукторами изофермента CYP2C8.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения пиксантрона при беременности не проведено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Пиксантрон противопоказан к применению во время беременности и для женщин, способных к деторождению, не пользующихся контрацепцией.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения пиксантрона в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли пиксантрон или его метаболиты с грудным молоком у человека. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Женщины, способные к деторождению

Женщины, способные к деторождению, и их партнёры должны соблюдать меры контрацепции.

Женщины и мужчины должны пользоваться эффективной контрацепцией во время лечения и в течение 6 месяцев после него.

Фертильность

После многократного введения пиксантрона в дозах 0,1 мг/кг/день у собак была выявлена дозозависимая атрофия тестикул. Этот эффект не был изучен у людей. Как и другие препараты, относящиеся к классу повреждающих дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), пиксантрон может вызывать нарушения фертильности. Хотя воздействие на фертильность не было доказано, в качестве меры предосторожности пациентам мужского пола рекомендуется использовать методы контрацепции (желательно барьерные) во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения, чтобы выработалась новая сперма. Ввиду риска долговременного бесплодия, следует рассмотреть возможность предварительной сдачи спермы на хранение.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии и лекарственной формы.

Общий профиль безопасности

Безопасность пиксантрона была оценена для 407 пациентов. Наиболее частым проявлением токсичности было подавление функции костного мозга, в частности клеточной линии нейтрофилов. Хотя частота тяжёлой миелосупрессии с клиническими последствиями была относительно низкой, пациенты, получавшие пиксантрон, находились под постоянным наблюдением с частым контролем показателей крови, в частности для выявления нейтропении. Частота тяжёлых инфекций была низкой, и инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами на фоне иммунной недостаточности, не встречались. Хотя частота кардиотоксичности, проявлявшейся в форме застойной сердечной недостаточности (ЗСН), представляется более низкой, чем ожидалось бы при приёме родственных лекарственных препаратов, таких как антрациклины, мониторинг ФВЛЖ с помощью многопроекционного радиоизотопного исследования сердца или Эхо-КГ рекомендуется для оценки субклинической кардиотоксичности. Опыт применения пиксантрона ограничен пациентами с ФВЛЖ ≥45 %, причём у большинства пациентов эти значения составляли ≥50 %. Опыт назначения пиксантрона пациентам с более тяжёлой степенью сердечной недостаточности ограничен, и такие назначения возможно делать только в рамках клинического исследования. Другие проявления токсичности, такие как тошнота, рвота и диарея обычно были не частыми, лёгкой степени выраженности, обратимыми, поддающимися коррекции и ожидаемыми у пациентов, проходящих лечение цитотоксическими препаратами. Воздействия на функцию печени или почек были минимальными или не наблюдались.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), выявленные при приёме пиксантрона, взяты из окончательных данных всех завершённых исследований. НЛР приведены в списке ниже, по системно-органным классам MedDRA и по частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). В каждой группе частоты нежелательные эффекты представлены в порядке снижения серьёзности.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — нейтропеническая инфекция, инфекция дыхательных путей, инфекция; нечасто — бронхит, кандидоз, воспаление подкожной клетчатки, herpes zoster (опоясывающий лишай), менингит, инфекция ногтя, грибковая инфекция полости рта, герпес полости рта, пневмония, сальмонеллёзный гастроэнтерит, септический шок.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто — прогрессирование новообразования. Вторичные новообразования (включая острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластический синдром (МДС).

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения, лейкопения, лимфопения, анемия, тромбоцитопения; часто — фебрильная нейтропения, нарушение со стороны крови; нечасто — недостаточность функции костного мозга, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — повышенная чувствительность к лекарственному препарату.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — анорексия, гипофосфатемия; нечасто — гиперурикемия, гипокальциемия, гипонатриемия.

Нарушения психики

Нечасто — тревожность, бессонница, расстройства сна.

Со стороны нервной системы

Часто — нарушения вкусовых ощущений, парестезия, головная боль, сонливость; нечасто — головокружение, вялость.

Со стороны органов зрения

Часто — конъюнктивит; нечасто — сухость слизистых оболочек глаз, кератит.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — вертиго.

Со стороны сердца

Часто — дисфункция левого желудочка, нарушение сердечной деятельности, застойная сердечная недостаточность, блокада ножек пучка Гиса, тахикардия; нечасто — аритмия.

Со стороны сосудов

Часто — бледность, изменение цвета вен, гипотензия; нечасто — венозное расстройство.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — одышка, кашель; нечасто — плевральный выпот, пневмонит, ринорея.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, рвота; часто — стоматит, диарея, запор, боль в животе, сухость во рту, диспепсия; нечасто — эзофагит, оральная парестезия, ректальное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — изменение цвета кожи, алопеция; часто — эритема, изменения со стороны ногтей, зуд; нечасто — ночная потливость, петехиальные кровоизлияния, макулярная сыпь, язвы на коже.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — боль в костях; нечасто — артралгия, артрит, боль в спине, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль в области груди, мышечно-скелетная тугоподвижность, боль в шее, боль в конечности.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто — хроматурия (изменение цвета мочи); часто — протеинурия, гематурия; нечасто — олигурия.

Со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто — спонтанная эрекция пениса.

Общие симптомы и расстройства, нарушения в месте введения

Очень часто — астения; часто — утомляемость, воспаление слизистых оболочек, повышенная температура, боль в груди, отёки; нечасто — озноб, холод в месте введения, местная реакция.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто — билирубинурия, повышение концентрации фосфора в крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации гамма-глутамилтрансферазы, повышение числа нейтрофилов, снижение массы тела.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гематологическая токсичность и осложнения нейтропении

Гематологическая токсичность была наиболее часто наблюдаемым проявлением токсичности, но обычно это состояние легко контролировалось с помощью иммуностимуляторов и переливания компонентов крови, при необходимости. Хотя в рандомизированном исследовании нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась чаще у лиц, получавших пиксантрон, в большинстве случаев она протекала без осложнений, не была кумулятивной, и редко сопровождалась фебрильной нейтропенией или инфекцией. Важно, что поддержка фактора роста, как правило, не требовалась, и переливание эритроцитарной и тромбоцитарной массы проводились редко (см. раздел «С осторожностью»).

Кардиотоксичность

В клиническом исследовании снижение фракции выброса наблюдалось у 13 пациентов (19,1 %) в группе пиксантрона. У 11 пациентов, получавших пиксантрон, эти явления имели степень 1–2, а у 2 пациентов — степень 3; эти явления были преходящими и не связанными с дозой пиксантрона. Случаи сердечной недостаточности (термины MedDRA: сердечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность) наблюдались у 6 пациентов (8,8 %), получавших пиксантрон (2 пациента со степенью 1–2, 1 пациент со степенью 3 и 3 пациента со степенью 5). У трёх пациентов, получавших пиксантрон (4,4 %), отмечалась тахикардия, аритмия, синусовая тахикардия или брадикардия.

Рекомендуется исходное обследование сердечной деятельности с помощью многопроекционного радиоизотопного исследования сердца или Эхо-КГ, особенно для пациентов с факторами риска развития выраженной сердечной токсичности. Следует рассмотреть возможность повторного многопроекционного радиоизотопного исследования сердца или Эхо-КГ для определения ФВЛЖ для пациентов с такими факторами риска, как высокое кумулятивное воздействие ранее полученных антрациклинов или наличие в анамнезе тяжёлого заболевания сердца (см. раздел «С осторожностью»).

Другие часто встречающиеся виды токсичности

Изменение цвета кожи и хроматурия являются известными эффектами, связанными с приёмом пиксантрона, из-за цвета препарата (синий). Изменение цвета кожи обычно исчезает в течение нескольких дней или недель, по мере того как лекарственный препарат выводится из организма.

О передозировке пиксантроном не сообщалось.

Единичные дозы пиксантрона до 158 мг/м вводились в клинических исследованиях с эскалацией дозы, без признаков дозозависимой токсичности.

В случае передозировки, рекомендуется поддерживающая терапия.

О взаимодействиях с другими лекарственными препаратами у людей не сообщалось, и также не проводились исследования взаимодействия с другими лекарственными препаратами с участием людей.

Исследования ингибирования in vitro

Исследования in vitro с наиболее распространёнными изоформами человеческого цитохрома P450 (включая CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4) показали возможное ингибирование смешанного типа изоферментов CYP1А2 и CYP2C8, которое может иметь клиническое значение. Других значимых клинических взаимодействий с цитохромом P450s выявлено не было.

Теофиллин при одновременном применении лекарственного препарата теофиллин с узким терапевтическим индексом, который метаболизируется прежде всего изоферментом CYP1A2, существует теоретическая опасность, что может повыситься концентрация теофиллина с последующим проявлением его токсических эффектов. Уровень теофиллина следует тщательно контролировать в первые недели после начала совместной терапии с пиксантроном.

Варфарин частично метаболизируется изоферментом CYP1A2, поэтому при одновременном назначении имеются теоретические опасения в отношении влияния, которое может оказать ингибирование метаболизма варфарина на его ожидаемое действие. Параметры коагуляции, особенно международное нормализованное отношение (МНО), должны контролироваться в первые дни после начала одновременной терапии пиксантроном.

Амитриптилин, галоперидол, клозапин, ондансетрон и пропранолол метаболизируются изоферментом CYP1A2, поэтому существует теоретическая опасность, что при одновременной терапии пиксантроном содержание этих лекарственных препаратов в крови может повыситься.

Хотя риск ингибирования изофермента CYP2C8 пиксантроном не был доказан, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении субстанций, которые первично метаболизируются с помощью CYP2C8, таких как репаглинид, росиглитазон или паклитаксел, например, посредством тщательного мониторинга побочных эффектов.

В исследованиях in vitro было обнаружено, что пиксантрон является субстратом мембранного транспорта белков P-gp/BRCP и ОСТ1, и препараты, которые ингибируют эти белки-транспортёры, возможно, могут снижать эффективность поглощения и выведения пиксантрона печенью. Необходим тщательный мониторинг показателей крови при совместном назначении с препаратами, ингибирующими эти белки-транспортеры, такими как циклоспорин A или такролимус (которые часто используются при хронической реакции «трансплантат против хозяина») и препараты для терапии ВИЧ (ритонавир, саквинавир или нелфинавир).

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата с индукторами (рифампицин, карбамазепин) изофермента CYP2C8.

Перед началом лечения пиксантроном необходимо провести тщательную исходную проверку показателей крови, концентрации общего билирубина и общего креатинина в сыворотке крови и оценку функции сердца, определяемой по ФВЛЖ.

Миелосупрессия

Возможно развитие тяжёлой миелосупрессии. У пациентов, получающих лечение пиксантроном, может развиться миелосупрессия (нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и лимфопения), с нейтропенией в качестве преобладающего признака. При соблюдении рекомендованной дозировки и режима введения, нейтропения обычно является преходящей и проявляется максимально в промежутке с 15-го по 22-ой день при применении препарата по схеме «день 1, день 8 и день 15», при этом восстановление нормальных показателей обычно происходит к 28-му дню.

Требуется тщательный мониторинг показателей крови, включая количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов и абсолютное число нейтрофилов. Рекомбинантные факторы гематопоэтического роста могут использоваться в соответствии с рекомендациями учреждения или Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). Следует учитывать возможность изменения доз.

Кардиотоксичность

Нарушения функции сердца, включая снижение ФВЛЖ или летальную ЗСН, могут произойти в процессе или после лечения пиксантроном. Сердечно-сосудистое заболевание в активной или скрытой форме, предшествующая терапия антрациклинами или аптраценедионами, предшествующая или сопутствующая рентгенотерапия области средостения или сопутствующее применение других кардиотоксических лекарственных препаратов может повысить риск кардиотоксичности. Кардиотоксичность на фоне приёма пиксантрона может проявиться независимо от наличия кардиологических факторов риска.

Для пациентов с заболеванием сердца или факторами риска, такими как исходный уровень ФВЛЖ <45 % по данным радионуклидной ангиографии (многопроекционного радиоизотопного исследования сердца), клинически значимые сердечно-сосудистые нарушения (соответствующие степени III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), инфаркт миокарда, перенесённый в течение последних 6 месяцев, тяжёлая аритмия, неконтролируемая гипертензия, неконтролируемая стенокардия, или предшествующее введение доксорубицина или эквивалента в кумулятивной дозе более 450 мг/м², необходима тщательная оценка соотношения риска и пользы перед назначением лечения пиксантроном.

Мониторинг функции сердца должен проводиться до начала лечения пиксантроном и затем периодически. Если во время лечения будет выявлены признаки кардиотоксичности, то необходимо оценить соотношение риска и пользы продолжения терапии пиксантроном.

Вторичное злокачественное новообразование

Развитие вторичных гематологических онкологических заболеваний, например, вторичного ОМЛ или МДС были описаны как осложнения режимов химиотерапии, содержащих антрациклины и другие ингибиторы топоизомеразы II. Такие вторичные гематологические онкологические заболевания, включая ОМЛ и МДС, могут развиться как во время терапии пиксантроном, так и после неё.

Инфекция

В ходе клинических исследований сообщалось об инфекциях, включая пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, бронхит и сепсис. Инфекции могли приводить к госпитализации, септическому шоку и смерти. Пациенты с нейтропенией более подвержены инфекциям, хотя в клинических исследованиях не наблюдалось повышения частоты атипичных, трудных для лечения инфекций, таких как системные микозы или инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, в частности Pneumocystis jiroveci.

Пиксантрон не следует назначать пациентам с инфекцией в активной форме, тяжёлой инфекцией, пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с состояниями, которые могут предрасполагать к развитию тяжёлой инфекции.

Синдром лизиса опухоли

Пиксантрон может вызвать гиперурикемию вследствие массивного катаболизма пуринов, который сопровождает вызванный препаратом быстрый распад опухолевых клеток (синдром лизиса опухоли), и может привести к электролитному дисбалансу, который может вызвать повреждения почек. После лечения необходимо определять концентрацию мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в крови у пациентов с высоким риском лизиса опухоли (повышенный уровень липопротеинов низкой плотности, большой объём опухоли, высокая исходная концентрация мочевой кислоты или фосфатов в сыворотке). Гидратация, ощелачивание мочи и профилактика аллопуринолом или другими препаратами, предназначенными для предотвращения гиперурикемии, может снизить потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Вакцинация

Вакцинация может быть неэффективной, если проводить её в процессе терапии пиксантроном. Прививка живыми вирусными вакцинами противопоказана из-за подавления иммунитета, связанного с терапией пиксантроном (см. раздел «Противопоказания»).

Экстравазация препарата

Если препарат проникнет из сосуда в окружающие ткани, то его введение необходимо немедленно прекратить и снова начать вводить препарат в другую вену. Пиксантрон не вызывает кожных нарывов, что снижает риск местной реакции после его экстравазации.

Профилактика реакций фотосенсибилизации

Фотосенсибилизация является потенциальным риском, исходя из данных исследований in vitro и доклинических исследований in vivo. В ходе программы клинических исследований о подтверждённых случаях не сообщалось. В качестве предосторожности пациентам следует рекомендовать соблюдать меры по защите от солнца, носить защищающую от солнца одежду и пользоваться солнцезащитными средствами. Так как большинство вызванных лекарственными препаратами реакций фотосенсибилизации вызваны светом длины волны в пределах УФ-А диапазона, рекомендуются солнцезащитные средства, которые эффективно поглощают УФ-А.

Пациенты на диете с низким содержанием натрия

После разведения лекарственного препарата одна доза содержит приблизительно 1 000 мг (43 ммоль) натрия. Это необходимо принимать во внимания пациентам на диете с контролируемым содержанием натрия.

Из-за вероятности проявления побочных эффектов при приёме пиксантрона, в частности, таких как сонливость, головокружение, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01DB11

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые антибиотики

• Коды МКБ 10

  C82.9 Фолликулярная неходжкинская лимфома неуточнённая

  C83 Диффузная неходжкинская лимфома

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)