Пимавансерин

Пимавансерин — атипичный антипсихотик, который присутствует в лекарственных препаратах в виде пимавансерина тартрата.

Механизм действия пимавансерина в лечении галлюцинаций и бреда, вызванных психозом при болезни Паркинсона, неизвестен. Однако эффект пимавансерина может быть опосредован комбинацией инверсивной агонистической и антагонистической активностью к рецепторам серотонина 5-HT_2A и в меньшей степени рецепторам HT_2C.

Пимавансерин демонстрирует пропорциональную дозе фармакокинетику после однократного приёма перорально от 17 до 255 мг. Фармакокинетика пимавансерина сходна как в исследуемой популяции, так и у здоровых людей. Средний период полувыведения (T_½) пимавансерина и его активного метаболита (N-десметилированный метаболит) составляет около 57 часов и 200 часов, соответственно.

Абсорбция

Медиана TC_max пимавансерина равна 6 часам и, как правило, не подвергалась воздействию дозы. Образование основного циркулирующего N-десметилированного активного метаболита пимавансерина AC-279 происходит с медианой TC_max = 6 часов.

Употребление жирной пищи не оказывало существенного влияния C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») пимавансерина. C_max уменьшается примерно на 9 %, тогда как AUC увеличивался примерно на 8 % при приёме пищи с высоким содержанием жиров.

Распределение

Пимавансерин связывается ~ 95 % с белками плазмы. Связывание с белками, по-видимому, не зависело от дозы и не изменялось значительно с 1-го по 14-й день дозирования. После введения разовой дозы пимавансерина (34 мг) средний кажущийся объём распределения (V_d) составлял 2 173 л.

Метаболизм

Пимавансерин преимущественно метаболизируется CYP3A4 и CYP3A5 и в меньшей степени CYP2J2, CYP2D6 и различными другими ферментами CYP и FMO. CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за образование его основного активного метаболита (AC-279). Пимавансерин не вызывает клинически значимого ингибирования CYP или индукции CYP3A4. Основываясь на данных in vitro, пимавансерин не является необратимым ингибитором любого из основных ферментов CYP печени и кишечника человека, участвующих в метаболизме лекарственного средства (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4).

Основываясь на исследованиях in vitro, транспортёры не играют существенной роли в метаболизме пимавансерина.

AC-279 не является ни обратимым, ни необратимым (метаболически зависимым) ингибитором любого из основных ферментов CYP печени и кишечника человека, участвующих в метаболизме лекарственного средства (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4). AC-279 не вызывает клинически значимой индукции CYP3A и не прогнозируется, что он вызывает индукцию любых других ферментов CYP, участвующих в метаболизме лекарств.

Выведение

Приблизительно 0,55 % после приёма перорально 34 мг ¹⁴C-пимавансерина выделялось с мечей в виде неизменённого пимавансерина и 1,53 % с фекалиями через 10 дней.

Менее 1 % дозы пимавансерина и его активного метаболита AC-279 определялось в моче.

Лечение галлюцинаций и бреда, вызванных психозом при болезни Паркинсона.

Беременность, лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения пимавансерина при беременности не проведено.

В период беременности пимавансерин можно применять только в том случае, если возможная польза для матери будет превышать потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения пимавансерина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли пимавансерин в грудное молоко. Последствия у грудного ребёнка неизвестны.

Следует соблюдать осторожность при применении в период лактации.

Рекомендуемая доза пимавансерина составляет 34 мг, принимается внутрь в виде 2 таблеток по 17 мг 1 раз в день.

Нежелательные реакции, которые наблюдались в 6-недельных плацебо-контролируемых исследованиях пимавансерина и которые отмечались с частотой ≥2 % и >плацебо: тошнота, запор, периферические отёки, нарушения походки, галлюцинаци, спутанность.

Лекарственные препараты, имеющие клинически важные взаимодействия с пимавансерином

Удлинение интервала QT

Одновременное использование препаратов, которые увеличивают интервал QT, может усугубить влияние пимавансерина на удлинение интервала QT и увеличить риск развития сердечной аритмии. Необходимо избегать совместное использование пимавансерина с антиаритмиками класса 1A: хинидин, прокаинамид, дизопирамид; антиаритмическими средствами класса 3: амиодарон, соталол; антипсихотическими средствами: зипрасидон, хлорпромазин, тиоридазин; антибиотиками: гатифлоксацин, моксифлоксацин.

Сильные ингибиторы CYP3A4

Совместное использование пимавансерина с сильными ингибиторамм CYP3A4 увеличивает экспозицию пимавансерина. Если пимавансерин назначается с сильным ингибитором CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, индинавир), необходимо уменьшить дозировку пимавансерина.

Сильные индукторы CYP3A4

Совместное использование сильного индуктора CYP3A4 может снизить экспозицию пимавансерина, что приводит к потенциальному снижению эффективности лечения. Пациентам следует отслеживать снижение эффективности терапии и может потребоваться увеличение дозировки пимавансерина при совместном приёме с рифампином, карбамазепином, фенитоином, зверобоем.

Повышенная смертность пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией

Антипсихотические препараты увеличивают риск смерти пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией. Анализы 17 плацебо-контролируемых исследований выявили увеличение риска смерти у пациентов, получавших пимавансерин от 1,6 до 1,7 раза, чем в группе плацебо. В течение 10-недельного контролируемого исследования уровень смертности у пациентов, получавших пимавансерин, составлял около 4,5 %, по сравнению с 2,6 % у пациентов, получавших плацебо.

Хотя причины смерти варьировались, большая часть смертей, по-видимому, была либо сердечно-сосудистой (например, сердечной недостаточность, внезапная смерть), либо инфекционной (например, пневмония) в природы. Пимавансерин не показан для лечения пациентов с психозом, вызванным деменцией.

• АТХ

  N05AX17

• Фармакологическая группа

  Нейролептики

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)