Пимекролимус

Пимекролимус — производное макролактама аскомицина. Селективно ингибирует продукцию и высвобождение цитокинов и медиаторов из T-лимфоцитов и тучных клеток. Особенность действия пимекролимуса заключается в сочетании противовоспалительной активности (селективной в отношении кожи) с низкой способностью вызывать системные иммунные ответы. Специфично связывается с цитозольным рецептором макрофилином-12 T-лимфоцитов и ингибирует кальцийзависимую фосфатазу — кальциневрин. В результате подавляет активацию T-лимфоцитов, блокируя транскрипцию ранних цитокинов. В частности, в наномолярных концентрациях ингибирует синтез провоспалительных цитокинов — интерлейкина−2 и интерферона-гамма (Th1-тип), а также интерлейкина−4 и интерлейкина−10 (Th2-тип) в T-клетках человека. Пимекролимус предотвращает высвобождение провоспалительных цитокинов, а также медиаторов воспаления из тучных клеток in vitro в ответ на стимуляцию антигеном/IgE.

Пимекролимус не влияет на рост кератиноцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток. Проявляет высокую противовоспалительную активность после наружного применения. Эффективен так же, как и высокоактивные глюкокортикостероиды для наружного применения, но в отличие от них не вызывает атрофию кожи. Подавляет воспалительную реакцию в ответ на воздействие кожных раздражителей при контактном дерматите. Уменьшает кожное воспаление и зуд и нормализует гистопатологические изменения при распространённом нейродермите (атопическом дерматите) острого течения. Степень проникновения пимекролимуса через кожу в 10 раз меньше, чем такролимуса.

При лечении взрослых пациентов с атопическим дерматитом (с поражением 13–62 % поверхности тела) в течение периода до 1 года регистрируемые концентрации пимекролимуса в крови были на пределе или ниже чувствительности метода его количественного определения (менее 0,5 нг/мл). У пациентов с определяемым уровнем вещества в крови он был ниже 2 нг/мл, при этом кумуляции вещества с течением времени отмечено не было. В связи с низкой системной абсорбцией пимекролимуса при его местном применении определение таких фармакокинетических параметров, как AUC, C_max, T_½ и др. не проводилось. В исследованиях in vitro показано, что связывание с белками плазмы составляет 74–87 %.

После однократного введения внутрь дозы с радиоактивной меткой определялись многочисленные циркулирующие О-деметилированные метаболиты, при этом примерно 81 % радиоактивности обнаруживалось преимущественно в фекалиях (78,4 %) в виде метаболитов, менее 1 % радиоактивности определялось в фекалиях в неизменённом виде. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что пимекролимус метаболизируется с участием подсемейства ферментов CYP3A. В экспериментах in vivo на коже мини-свиней (minipig — порода свиней для лабораторных исследований) или in vitro на коже людей биотрансформации вещества в коже не обнаружено.

Системное воздействие пимекролимуса в виде 1 % крема было исследовано у 26-ти детей в возрасте 2–14 лет с атопическим дерматитом (с поражением 20–69 % поверхности тела). После аппликации крема дважды в день в течение 3 недель концентрации пимекролимуса в крови были низкими (менее 3 нг/мл), а в большинстве образцов не достигали предела определения (0,5 нг/мл). У 20-ти детей из 23-х наблюдавшихся и только у 13-ти взрослых из 25-ти наблюдавшихся в течение 3-недельного периода была по крайней мере одна проба крови с определяемой концентрацией. Ввиду низкого и изменчивого уровня пимекролимуса в крови не представлялось возможным установить корреляцию между степенью поражения, количеством наносимого крема и концентрацией вещества в крови. В целом, измеряемые плазменные концентрации у взрослых и детей с атопическим дерматитом были сопоставимы.

В другой группе у 22-х детей в возрасте 3–23 месяцев с атопическим дерматитом (с поражением 10–92 % поверхности тела) была высокая доля образцов крови с определяемыми концентрациями в диапазоне от 0,1 нг/мл (предел определения) до 2,6 нг/мл, что может быть следствием большей величины соотношения поверхность тела/масса тела у этой возрастной группы.

Атопический дерматит (экзема).

• Повышенная чувствительность к пимекролимусу;
• детский возраст (до 3 месяцев);
• острые вирусные, бактериальные и грибковые инфекции кожи.

• Беременность;
• период лактации (исключая нанесение на область молочных желёз).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения пимекролимуса при беременности не проведено. Экспериментальные исследования на животных при местном применении пимекролимуса прямого или опосредованного повреждающего действия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, течение родов и постнатальное развитие потомства не выявили. Потенциальный риск применения пилокарпина во время беременности у человека неизвестен.

Следует соблюдать осторожность при назначении беременным женщинам. Однако, учитывая минимальную степень всасывания пимекролимуса при местном применении, потенциальный риск у человека считается незначительным.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения пимекролимуса в период грудного вскармливания не проведено.

Выделение препарата с грудным молоком после местного применения на экспериментальных моделях не изучалось. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при назначении пимекролимуса кормящим женщинам. Однако учитывая минимальную степень системного всасывания пимекролимуса при местном применении, потенциальный риск для человека считается незначительным.

Кормящие женщины не должны наносить препарат на область молочных желёз.

Наружно, 2 раза в сутки. Крем наносят тонким слоем на поражённые участки кожи и осторожно втирают до полного впитывания. Крем можно наносить на кожу любых частей тела, включая голову, лицо, шею, области опрелостей. Лечение продолжают до полного исчезновения симптомов. При первых признаках рецидива атопического дерматита терапию следует возобновить. Если симптомы заболевания сохраняются в течение 6 недель, следует провести повторную оценку состояния больного.

При лечении кремом можно применять увлажняющие средства для ежедневного ухода за кожей.

Не следует использовать крем под окклюзионную повязку, так как безопасность при применении под окклюзионную повязку (возможно повышение системного воздействия) не оценивалась.

Очень часто (более 10 %): жжение в месте нанесения крема.

Часто (более 1 % и менее 10 %): местные реакции (раздражение, зуд и гиперемия кожи), кожные инфекции (фолликулит).

Иногда (более 0,1 % и менее 1 %): нагноение; ухудшение имеющегося заболевания; простой герпес; контагиозный моллюск, местные реакции (сыпь, боль, парестезии, шелушение, сухость, отёчность, кожные папилломы, фурункулы).

Случаев передозировки при использовании крема, а также случайного употребления внутрь не отмечалось.

Возможные взаимодействия с другими лекарственными средствами (включая иммунизацию) систематично не изучались. Вследствие очень низкого уровня пимекролимуса в крови при его местном применении системные эффекты взаимодействия маловероятны, но не исключены. Сопутствующее назначение ингибиторов подсемейства ферментов CYP3A, таких как эритромицин, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, блокаторы кальциевых каналов, циметидин и другими должно проводиться с осторожностью.

Не рекомендуется использовать крем у детей в возрасте до 2-х лет.

Не следует наносить крем на участки, поражённые острой вирусной инфекцией.

Поскольку оценка эффективности и безопасности применения крема при лечении инфекционного атопического дерматита не проводилась, до начала его использования необходимо вылечить кожную инфекцию или оценить риск и предполагаемую пользу от его использования.

Пациенты с атопическим дерматитом имеют предрасположенность к инфекциям кожи, а проводимое лечение может повышать риск инфицирования вирусами varicella zoster (ветряная оспа или опоясывающий лишай) и herpes simplex, или возникновение герпетиформной экземы Капоши.

Местные реакции (жжение в месте нанесения), которые проявляются в первые несколько дней аппликации крема (обычно исчезают в течение не более 5 дней), имеют лёгкую или умеренную степень выраженности и уменьшаются по мере улучшения состояния.

В клинических исследованиях с использованием крема сообщалось о 14 случаях лимфаденопатии (0,9 %), в основном связанных с инфекциями и поддающихся лечению антибиотиками, при этом большинство из этих случаев либо имели ясную этиологию, либо тенденцию к нормализации. При развитии лимфаденопатии в период применения крема необходимо установить причину; при отсутствии ясной этиологии лимфаденопатии или при наличии острого инфекционного мононуклеоза применение крема необходимо прекратить, а пациентов наблюдать до нормализации состояния. В клинических исследованиях у пациентов, использующих крем, было отмечено 15 случаев (1 %) развития папиллом кожи (самому молодому из пациентов было 2 года, самому старшему — 12 лет). В случаях усугубления процесса образования папиллом кожи, либо при резистентности к стандартной терапии, необходимо прекратить применение крема до полного устранения бородавок.

Несмотря на отсутствие фототоксичности при применении крема, в период лечения пациентам следует избегать воздействия прямых солнечных лучей и УФ-облучения, так как в исследованиях канцерогенности у животных было обнаружено снижение времени начала образования опухолей кожи под воздействием УФ-облучения на фоне применения крема.

Данные об использовании крема у пациентов с иммунной недостаточностью отсутствуют.

Необходимо избегать попадания крема в глаза.

Влияние применения пимекролимуса на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не установлено.

• АТХ

  D11AH02

• Фармакологическая группа

  Дерматотропные средства

• Коды МКБ 10

  L20 Атопический дерматит

  L20.8 Другие атопичеокие дерматиты

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)