Пиндолол

Пиндолол — неселективный β-адреноблокатор с собственной симпатомиметической активностью (СМА). Ингибируя β-адренорецепторы сердца (75 % из которых составляют β₁- и 25 % — β₂-адренорецепторы), уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция.

Оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает частоту сердечных сокращений, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда). Обладая умеренной внутренней СМА (в отношении как β₁-, так и β₂-адренорецепторов), снижает частоту сердечных сокращений и минутный объём крови в меньшей степени, чем лекарственные препараты без этого свойства. Общее периферическое сосудистое сопротивление в начале применения β-адреноблокаторов (в первые 24 часа) увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов), но через 1–3 суток возвращается к исходному, а при длительном назначении снижается.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объёма крови, симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет большее значение у больных с исходной гиперсекрецией ренина), восстановлением чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение артериального давления) и влиянием на центральную нервную систему. При артериальной гипертензии эффект наступает через 2–5 дней, стабильное действие отмечается через 1–2 месяца. Благодаря внутренней СМА оказывает прямое дилатирующее воздействие на периферические сосуды.

Антиангинальный эффект обусловлен уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате урежения частоты сердечных сокращений и снижения сократимости. При невысоком уровне активности симпатической системы частота сердечных сокращений в покое не меняется. Уменьшение частоты сердечных сокращений ведёт к удлинению диастолы и улучшению перфузии миокарда.

Антиаритмический эффект определяется угнетающим действием на некоторые аритмогенные факторы, такие как тахикардия, участвующая в формировании некоторых видов нарушения ритма, особенно тех, в основе которых лежит триггерная активность симпатической нервной системы, активность которой повышена при желудочковых тахиаритмиях и инфаркте миокарда, и цАМФ, играющего важную роль в возникновении фибрилляции желудочков при ишемии миокарда и повышенном артериальном давлении. Угнетает проведение импульса в антеградном и в меньшей степени в ретроградном направлениях через AV узел и по дополнительным путям. Повышает концентрацию ТГ и ЛПНП, снижает — ЛПВП (влияние на липидный обмен выражено слабее, чем у β-адреноблокаторов без СМА).

Абсорбция

Быстро и полностью (более чем на 95 %) всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность — 87 %. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 1 час. Пиндолол имеет линейную фармакокинетику в диапазоне доз 5–15 мг.

Распределение

На 40 % связывается с белками плазмы и сорбируется на эритроцитах. Объём распределения (V_d) — 2–3 л/кг. Проникает через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный, секретируется в грудное молоко. Отношение концентраций вещества в крови пупочного канатика и крови матери равно 0,7. Отношение концентраций пиндолола в молоке и крови матери равно 1,6.

Биотрансформация

Пиндолол метаболизируется до неактивных метаболитов в печени.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) составляет 3–4 часа (при циррозе печени — 2,5–30 часов, нарушении функции почек — 3–11,5 часа, в пожилом возрасте — 7–15 часов). Экскретируется с мочой в неизменённом виде (35–40 %) и в виде глюкуронидов и сульфатов (60–65 %). У больных с почечной недостаточностью T_½ и V_d зависят от степени нарушения функции почек, так при клиренсе креатинина ниже 20 мл/мин менее 15 % дозы экскретируется с мочой в неизменённом виде.

• Артериальная гипертензия;
• стенокардия напряжения (профилактика приступов);
• наджелудочковые аритмии (синусовая тахикардия, тахисистолическая форма мерцания предсердий, экстрасистолия);
• гиперкинетический кардиальный синдром;
• в качестве вспомогательного лекарсвтенного средства при феохромоцитоме;
• гипертрофическая кардиомиопатия;
• тремор (эссенциальный, старческий);
• пролапс митрального клапана.

• Повышенная чувствительность к пиндололу;
• острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• кардиогенный шок;
• AV блокада II–III степени;
• SA блокада;
• синдром слабости синусового узла;
• брадикардия (частота сердечных сокращений менее 40/мин);
• стенокардия Принцметала;
• кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности);
• артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст., особенно при инфаркте миокарда);
• хроническая обструктивная болезнь лёгких;
• бронхиальная астма (тяжёлого течения);
• окклюзионные заболевания периферических сосудов (осложнённые гангреной, «перемежающейся» хромотой или болью в покое);
• сахарный диабет с кетоацидозом;
• одновременный приём ингибиторов МАО;
• одновременное применение с парентеральными блокаторами «медленных» кальциевых каналов типа фенилалкиламинов (верапамил) или бензотиазепинов (дилтиазем).

• AV блокада I степени;
• хроническая сердечная недостаточность;
• феохромоцитома;
• синдром Рейно;
• миастения;
• тиреотоксикоз;
• депрессия (в том числе в анамнезе);
• псориаз, печёночная недостаточность;
• хроническая почечная недостаточность;
• беременность;
• лактация;
• пожилой возраст;
• детский возраст (эффективность и безопасность не определены).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения пиндолола при беременности не проведено. Исследования на животных при использовании доз в 100 раз превышавших максимально рекомендуемые для человека, не выявили эмбриотоксичности или тератогенности.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение пиндолола у беременных женщин возможно по назначению врача, когда потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для плода.

За новорождёнными, матери которых получали пиндолол, необходимо установить тщательное наблюдение на срок 2–5 дней из-за возможности развития брадикардии и гипогликемии, предположительно связанной с блокадой β-адренергических рецепторов.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения пиндолола в период грудного вскармливания не проведено. Выделяется в материнское молоко. Хотя пиндолол, попадающий таким путём в организм новорождённого, не представляет для него опасности, следует соблюдать осторожность в период грудного вскармливания, так как возможны побочные эффекты β-адреноблокаторов (брадикардия и др.).

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, переносимости пиндолола и лекарственной формы.

Рекомендуемая среднесуточная доза — 15 мг за 2–3 приёма (начальная суточная доза — 5–10 мг, максимальная — 30 мг). Суточную дозу следует повышать постепенно с недельными интервалами до достижения необходимого эффекта. Эффект препарата может наблюдаться с первой недели его применения, однако выраженный терапевтический эффект развивается через 3–4 недели лечения.

Пиндолол является одним из наименее токсичных β-адреноблокаторов. У пациентов не отмечалось токсических симптомов в разовых дозах до 480 мг. Летальная доза (LD₅₀) в опытах на крысах при пероральном введении составила 263 мг/кг.

Со стороны нервной системы

Повышенная утомляемость, слабость, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, «кошмарные» сновидения, депрессия, беспокойство, спутанность сознания или кратковременная потеря памяти, галлюцинации, астения, миастения, парестезии в конечностях (у больных с «перемежающейся» хромотой и синдромом Рейно), тремор.

Со стороны органов чувств

Нарушение зрения, уменьшение секреции слёзной жидкости, сухость и болезненность глаз, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Синусовая брадикардия, сердцебиение, нарушение проводимости миокарда, AV блокада (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), аритмии, ослабление сократимости миокарда, развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности, снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, проявление ангиоспазма (усиление нарушения периферического кровообращения, похолодание нижних конечностей, синдром Рейно), боль в груди.

Со стороны пищеварительной системы

Сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в животе, запоры или диарея, нарушения функции печени (тёмная моча, желтушность склер или кожи, холестаз), изменения вкуса.

Со стороны дыхательной системы

Заложенность носа, затруднение дыхания, ларинго- и бронхоспазм.

Со стороны эндокринной системы

Гипергликемия (у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом), гипогликемия (у больных, получающих инсулин), гипотиреоидное состояние.

Аллергические реакции

Зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны кожных покровов

Усиление потоотделения, гиперемия кожи, экзантема, псориазоподобные кожные реакции, обострение симптомов псориаза.

Лабораторные показатели

Тромбоцитопения (необычные кровотечения и кровоизлияния), агранулоцитоз, лейкопения, изменение активности ферментов, концентрации билирубина. Влияние на плод: внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия.

Прочие

Боль в спине, артралгия, ослабление либидо, снижение потенции, синдром «отмены» (усиление приступов стенокардии, повышение артериального давления).

Симптомы

Выраженная брадикардия, головокружение, AV блокада, снижение артериального давления, обморочные состояния, аритмия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, цианоз ногтей пальцев или ладоней, судороги, затруднение дыхания, бронхоспазм.

Лечение

Промывание желудка и назначение адсорбирующих средств; при развившейся AV блокаде — внутривенное введение 1–2 мг атропина, эпинефрина или постановка временного кардиостимулятора; для стимуляции β-адренергических рецепторов назначают изопреналина гидрохлорид (медленно внутрвиенно, в начальной дозе 5 мкг/мин, до достижения желаемого эффекта). При отсутствии эффекта возможно внутривенное введение 2–4 мг глюкагона; инъекцию можно повторить в пределах 1 часа; в случае необходимости показана инфузия глюкагона в дозе 1–3 мг/ч. Необходим контроль жизненно важных функций; при желудочковой экстрасистолии — лидокаин (препараты Ia класса не применяются); при снижении артериального давления — больной должен находиться в положении Тренделенбурга; если нет признаков отёка лёгких — внутривенно плазмозамещающие растворы; при неэффективности — введение эпинефрина, допамина, добутамина; при сердечной недостаточности — сердечные гликозиды, диуретики; при судорогах — внутривенное введение диазепама; при бронхоспазме — β-адреностимуляторы ингаляционно.

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб повышают риск возникновения тяжёлых системных аллергических реакций или анафилаксии у больных, получающих пиндолол.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства для внутривенного введения повышают риск развития анафилактических реакций.

Фенитоин при внутрвиенном введении, препараты для ингаляционной общей анестезии (производные углеводородов) повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения артериального давления.

Изменяет эффективность инсулина и пероральных гипогликемических средств, маскирует симптомы развивающейся гипогликемии (тахикардию, повышение артериального давления).

Снижает клиренс лидокаина и ксантинов (кроме дифиллина) и повышает их концентрацию в плазме, особенно у больных с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения.

Гипотензивный эффект ослабляют нестероидные противовоспалительные препараты (задержка натрия и блокада синтеза простагландинов почками), глюкокортикостероиды и эстрогены (задержка натрия).

Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), амиодарон и другие антиаритмические средства повышают риск развития или усугубления брадикардии, AV блокады, остановки сердца и сердечной недостаточности.

Нифедипин может приводить к значительному снижению артериального давления.

Диуретики, клонидин, симпатолитики, гидралазин и другие гипотензивные препараты могут привести к чрезмерному снижению артераильного давления.

Удлиняет действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.

Три- и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные препараты усиливают угнетение центральной нервной системы.

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления гипотензивного действия, перерыв в лечении между приёмом ингибиторов МАО и пиндолола должен составлять не менее 14 дней.

Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

Одновременный приём норэпинефрина или ингибиторов МАО, а также внезапная отмена одновременно применяемого клонидина могут вызвать резкий подъём артериального давления.

Лекарственные препараты, угнетающие депонирование катехоламинов (резерпин), повышают риск возникновения гипотензии и/или брадикардии.

Совместное назначение с антиаритмическими средствами I (особенно хинидинового типа) или III класса может вызвать выраженное удлинение интервала Q-T и тяжёлые желудочковые нарушения ритма.

Усиливает действие тиреостатических и утеротонизирующих средств; снижает действие антигистаминных препаратов.

М-холиноблокаторы устраняют реципрокное увеличение активности парасимпатической нервной системы, возникающей на фоне пиндолола.

Одновременное назначение с производными фенотиазина повышает концентрации обоих препаратов в плазме.

Сульфасалазин и циметидин увеличивает концентрацию в плазме (тормозит метаболизм), рифампицин укорачивает T_½.

Контроль за больными, принимающими пиндолол, должен включать наблюдение за частотой сердечных сокращений и артериальным давлением (в начале лечения — ежедневно, затем 1 раз в 3–4 месяцев), ЭКГ, концентрацией глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4–5 месяца).

У пожилых пациентов рекомендуется следить за функцией почек (1 раз в 4–5 месяцев).

Следует обучить больного методике подсчёта частоты сердечных сокращений и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при частоте сердечных сокращений менее 50/мин.

При стенокардии напряжения подобранная доза должна обеспечивать частоту сердечных сокращений при нагрузке не более 110/мин, не следует ориентироваться на частоту сердечных сокращений в покое.

Основные причины отсутствия эффекта — тяжёлый коронарный атеросклероз с низким порогом ишемии (ЧСС менее 100/мин) и повышенное конечно-диастолическое давление левого делудочка, нарушающее субэндокардиальный кровоток.

По выраженности собственной СМА превосходит все β-адреноблокаторы, снижает риск развития сердечной недостаточности, бронхоспазма, нарушений периферического кровообращения.

У «курильщиков» эффективность β-адреноблокаторов ниже.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения возможно уменьшение продукции слёзной жидкости.

Назначение больным с феохромоцитомой возможно только при одновременном назначении α-адреноблокатора.

При тиреотоксикозе пиндолол может замаскировать определённые клинические признаки тиреотоксикоза (например тахикардию). Резкая отмена у больных с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику.

При назначении пиндолола больным, получающим гипогликемические средства, следует соблюдать осторожность, поскольку во время продолжительных перерывов в приёме пищи может развиться гипогликемия. Причём такие её симптомы, как тахикардия или тремор, будут маскироваться за счёт действия препарата. Больных следует проинструктировать в отношении того, что основным симптомом гипогликемии во время лечения β-адреноблокаторами является повышенное потоотделение.

При одновременном приёме клонидина его приём может быть прекращён только через несколько дней после отмены пиндолола.

Возможно усиление выраженности реакции гиперчувствительности и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина на фоне отягощённого аллергологического анамнеза.

Перед плановым хирургическим вмешательством показана постепенная отмена препарата, которая должна быть завершена за 48 часов до операции; если же больной принимал препарат перед операцией, ему следует подобрать ЛС для общей анестезии с минимальным отрицательным инотропным действием.

При проведении общей анестезии у больных, получающих лечение бета-адреноблокаторами, необходим тщательный контроль функций сердечно-сосудистой системы.

Реципрокную активацию n. vagus можно устранить внутрвиенным введением атропина (1–2 мг).

Препараты, снижающие запасы катехоламинов (например резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому больные, принимающие такие сочетания лекарственных средств, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления артериальной гипотензии или брадикардии.

Осторожно применять совместно с психоактивными средствами, например ингибиторами МАО, при их курсовом применении более 2 недель.

В случае появления у больных пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 50/мин), артериальной гипотензии (систолическое артериальное давление ниже 100 мм рт.ст.), AV блокады, бронхоспазма, желудочковых аритмий, тяжёлых нарушений функции печени и почек необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение.

Рекомендуется прекращать терапию при развитии депрессии, вызванной приёмом β-адреноблокаторов.

Отменять лечение пиндололом следует постепенно, во избежание синдрома «отмены», хотя риск развития этого синдрома при его применении ниже, чем в случае применения β-адреноблокаторов без внутренней СМА. Отмену проводят постепенно, снижая дозу в течение 2 недель и более (снижают дозу на 25 % в 3–4 дня).

На время лечения исключить приём этанола.

Следует отменять перед исследованием в крови и моче катехоламинов, норметанефрина и ванилилминдальной кислоты; титров антинуклеарных антител.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (так как в начале лечения может отмечаться головокружение или чувство усталости).

Пиндолол может дать положительный результат при некоторых допинговых тестах.

• АТХ

  C07AA03

• Фармакологическая группа

  Бета-адреноблокаторы

• Коды МКБ 10

  D35.0 Доброкачественное новообразование надпочечника

  G25.0 Эссенциальный тремор

  F45.3 Соматоформная дисфункция вегетативной нервной системы

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

  I20 Стенокардия [грудная жаба]

  I34.1 Пролапс [пролабирование] митрального клапана

  I42 Кардиомиопатия

  I47.1 Наджелудочковая тахикардия

  I48 Фибрилляция и трепетание предсердий

  I49.1 Преждевременная деполяризация предсердий

  I49.4 Другая и неуточнённая преждевременная деполяризация

  I49.9 Нарушение сердечного ритма неуточнённое

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)