Пипекурония бромид

Пипекурония бромид — периферический миорелаксант недеполяризующего конкурентного типа. Является бисчетвертичным аммониевым соединением стероидной структуры. За счёт конкурентной связи с н-холинорецепторами, расположенными на концевой пластинке нервно-мышечного синапса скелетных мышц, блокирует передачу сигнала от нервных окончаний к мышечным волокнам. Не вызывает мышечную фасцикуляцию, не оказывает гормонального действия.

Даже в дозах, в несколько раз превосходящих его эффективную дозу, необходимую для 90 % снижения мышечной сократимости (ED90), не оказывает ганглиоблокирующей, м-холиноблокирующей и симпатомиметической активности.

По данным исследований, при сбалансированной анестезии дозы ED50 и ED90 пипекурония бромида составляют 0,03 и 0,05 мг/кг массы тела, соответственно.

Доза, равная 0,05 мг/кг массы тела, обеспечивает 40–50-минутную мышечную релаксацию во время различных операции.

Максимальное действие пипекурония бромида зависит от дозы и наступает через 1,5–5 минут. Эффект развивается быстрее всего при дозах, равных 0,07–0,08 мг/кг. Дальнейшее увеличение дозы сокращает время, необходимое для развития эффекта, и существенно продлевает действие пипекурония бромида.

При внутривенном введении начальный объём распределения (Vd_c) составляет 110 мл/кг массы тела, объём распределения в фазе насыщения (Vd_ss) достигает 300 (±78) мл/кг, плазменный клиренс примерно равен 2,4 (±0,5) мл/мин/кг, средний период полувыведения (T_½β) составляет 121 (±45) минут, среднее время нахождения в плазме крови (MRT) — 140 минут.

При повторном введении поддерживающих доз кумулятивный эффект несущественен, если в момент 25 % восстановления исходной мышечной сократимости использованы дозы 0,01–0,02 мг/кг.

Выводится в основном почками, при этом 56 % препарата — в первые 24 часа. Одна треть выводится в неизменном виде, а остальное количество — в форме 3-дезацетил-пипекуроння бромида.

По данным доклинических исследований печень тоже участвует в элиминации пипекурония бромида.

Проникает через плацентарный барьер.

Эндотрахеальная интубация и релаксация скелетной мускулатуры при общей анестезин в ходе различных хирургических операций, требующих более чем 20–30-мнинутную миорелаксацию и в условиях искусственной вентиляции лёгких.

• Повышенная чувствительность к пипекурония бромиду и/или брому;
• детский возраст до 3 месяцев;
• тяжёлая печёночная недостаточность.

• Обструкция желчевыводящих путей;
• отёчный синдром;
• повышение объёма циркулирующей крови или дегидратация;
• приём диуретиков;
• нарушение кислотноосновного состояния (ацидоз, гиперкапния) и водно-электролитного обмена (гипокалиемия, гипермагниемия, гипокальциемия);
• гипотермия;
• дигитализация;
• гипопротеинемия;
• кахексия;
• миастения (в том числе миастения gravis, синдром Итона-Ламберта) из-за возможного в таких случаях как усиления, так и ослабления действия препарата (небольшие дозы пипекурония бромида при тяжёлой миастении или синдроме Итона-Ламберта могут вызвать сильновыраженный эффект, таким пациентам пипекурония бромид назначают в очень низких дозах после тщательной оценки потенциального риска);
• угнетение дыхания;
• почечная недостаточность (продлевает действие препарата и время постнаркозной депрессии);
• декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность;
• детский возраст до 14 лет;
• злокачественная гипертермия;
• анафилактическая реакция, вызванная каким-либо миорелаксантом в анамнезе больного (из-за возможной перекрёстной аллергии).

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о применении пипекурония бромида у беременных женщин не проведено.

Минимальное количество пипекурония бромида проникает через плаценту и выявляется в крови пуповины.

Применение препарата во время беременности не рекомендуется.

Кесарево сечение

В случае применения для общей анестезии при кесаревом сечении пипекурония бромид не изменяет показатели шкалы Апгар, мышечный тонус и кардиоваскулярную адаптацию новорождённых.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о применении пипекурония бромида в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли пипекурония бромида с грудным. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от вида наркоза, предполагаемой длительности оперативного вмешательства, состояния больного. Вводят внутривенно в дозах 20–85 мкг/кг, при необходимости увеличения продолжительности действия вводят ¼ от начальной дозы.

Побочные эффекты сгруппированы по системам и органам в соответствии со словарём MedDRA и классификацией частоты развития нежелательных реакций ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1 000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Со стороны нервной системы

Редко — угнетение центральной нервной системы, сонливость, гипестезия, паралич скелетной мускулатуры.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Редко — слабость скелетной мускулатуры после прекращения миорелаксации, мышечная атрофия.

Со стороны дыхательной системы

Редко — апноэ, ателектаз лёгкого, угнетение дыхания, ларингоспазм в результате аллергической реакции, бронхоспазм, кашель.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко — ишемия миокарда (вплоть до инфаркта миокарда) и мозга, аритмии, тахикардия, брадикардия, снижение или повышение артериального давления, фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза

Редко — тромбоз, снижение активированного частичного тромбопластинового и протромбинового времени.

Со стороны мочевыводящей системы

Редко — анурия.

Аллергические реакции

Редко — кожная сыпь, аллергические реакции, отёк Квинке.

Лабораторные показатели

Редко — гиперкреатининемия, гипергликемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Прочие

Блефарит, птоз.

Симптомы

Продолжительный паралич скелетной мускулатуры и апноэ, выраженное снижение артериального давления, шок.

Лечение

В случае передозировки или затянувшегося нервно-мышечного блока искусственной вентиляции лёгких продолжают до восстановления спонтанного дыхания. В начале восстановления спонтанного дыхания в качестве антидота вводят ингибитор ацетилхолинэстеразы (например неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, эдрофония бромид) — атропин 0,5–1,25 мг в комбинации с неостигмина метилсульфатом (1–3 мг) или галантамином (10–30 мг). До восстановления удовлетворительного спонтанного дыхания следует проводить тщательный контроль дыхательной функции.

Ингаляционные анестетики (галотан, метоксифлуран, эфир диэтиловый, энфлуран, изофлуран, циклопропан), анестезирующие средства для внутривенного введения (кетамин, фентанил, пропанидид, барбитураты, этомидат, гамма-гидроксимасляная кислота), деполяризующие и недеполяризующие миорелаксанты, некоторые антибиотики и антибактериальные средства (аминогликозиды, производные нитроимидазола, в том числе метронидазол, тетрациклины, бацитрацин, капреомицин, клиндамицин, полимиксины, в том числе колистин, линкомицин, амфотерицин B), нитратные антикоагулянты, минералокортикоиды и глюкокортикостероиды, диуретики, в том числе буметанид, ингибиторы карбоангидразы, этакриновая кислота, кортикотропин, α- и β-адреноблокаторы, тиамин, ингибиторы МАО, гуанидин, протамина сульфат, фенитоин, БКК, соли магния, прокаинамид, хинидин, лидокаин и прокаин для внутривенного введения усиливают и/или удлиняют действие.

Лекарственные препараты, снижающие концентрацию калия в крови, усугубляют угнетение дыхания (вплоть до его остановки).

Опиоидные анальгетики усиливают угнетение дыхания. Высокие дозы суфентанила снижают потребность в высоких начальных дозах недеполяризующих миорелаксантов.

Недеполяризующие миорелаксанты предупреждают или снижают ригидность мышц, вызываемую высокими дозами опиоидных анальгетиков (в том числе алфентанил, фентанил, суфентанил). Не снижают риск брадикардии и артериальной гипотензии, вызванной опиоидными анальгетиками (особенно на фоне вазодилататоров и/или β-адреноблокаторов).

Во время интубации с суксаметонием пипекурония бромид вводят после исчезновения клинических признаков действия суксаметония. Как и в случае с другими недеполяризирующими миорелаксантами, введение пипекурония бромида может сократить время, необходимое для наступления миорелаксации, и увеличить продолжительность максимального эффекта.

При длительном предварительном применении глюкокортикостероидов, неостигмина метилсульфата, эдрофония хлорида, пиридостигмина бромида, норэпинефрина, азатиоприна, эпинефрина, теофиллина, калия хлорида, натрия хлорида, кальция хлорида до хирургического вмешательства возможно ослабление эффекта.

Деполяризующие миорелаксанты могут как усиливать, так и ослаблять действие пипекурония бромида (зависит от дозы, времени применения и индивидуальной чувствительности).

Доксапрам временно маскирует остаточные эффекты миорелаксантов.

Из-за возможной преципитации следует избегать смешивания пипекурония бромида с другими растворами для инъекций или инфузий. Исключение составляют 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % раствор декстрозы и раствор Рингера.

Применять исключительно в условиях специализированного стационара при наличии соответствующей аппаратуры для проведения искусственного дыхания и в присутствии специалиста по проведению искусственного дыхания ввиду воздействия препарата на дыхательную мускулатуру.

Необходим тщательный контроль во время операции и в раннем послеоперационном периоде для поддержания жизненных функций до полного восстановления мышечной сократимости.

При расчёте дозы следует учитывать применяемую технику анестезии, возможные взаимодействия с лекарственными средствами, вводимыми до или во время анестезии, состояние и чувствительность больного к препарату.

В медицинской литературе описаны случаи анафилактической и анафилактоидной реакций при применении миорелаксантов. Несмотря на отсутствие сообщений о подобном действии пипекурония бромида, препарат можно применять исключительно в условиях, позволяющих незамедлительно приступить к лечению таких состояний.

Следует соблюдать повышенную осторожность в применении пипекурония бромида при наличии в анамнезе больного анафилактической реакции, вызванной каким-либо миорелаксантом из-за возможной перекрёстной аллергии.

Дозы пипекурония бромида, вызывающие миорелаксацию, не обладают существенным кардиоваскулярным эффектом и практически не вызывают брадикардию.

Применение и доза м-холиноблокаторов в целях премедикации подлежит тщательной предварительной оценке; следует так же учесть стимулирующее влияние на n. vagus других, одновременно используемых лекарственных препаратов и типа операции.

С целью избежания относительной передозировки препарата и обеспечения соответствующего контроля за восстановлением мышечной активности рекомендуется применять стимулятор периферических нервных волокон.

Пациентам с расстройствами нервно-мышечной передачи, ожирением, почечной недостаточностью, заболеваниями печени и желчных путей, при указаниях в анамнезе на перенесённый полиомиелит, необходимо назначать препарат в меньших дозах.

В случае заболевания печени применение пипекурония бромида возможно исключительно в случаях, когда риск оправдан. При этом доза должна быть минимальной.

Некоторые состояния (гипокалиемия, дигитализация, гипермагниемия, приём диуретиков, гипокальциемия, гипопротеинемия, дегидратация, ацидоз, гиперкапния, кахексия, гипотермия) могут способствовать удлинению или усилению эффекта.

Как и в случае с другими миорелаксантами, перед применением пипекурония бромида следует нормализовать электролитный баланс и кислотно-основное состояние, устранить дегидратацию.

Подобно другим миорелаксантам пипекурония бромид может снижать активированное частичное тромбопластиновое и протромбиновое время.

Дети в возрасте от 1 года до 14 лет менее чувствительны к пипекурония бромиду и продолжительность миорелаксирующего эффекта у них короче, чем у взрослых и детей в возрасте до 1 года.

Эффективность и безопасность применения в неонатальном периоде не изучены. Миорелаксирующий эффект у грудных детей от 3 месяцев до 1 года практически не отличается от такового у взрослых.

Следует применять только свежеприготовленный раствор.

В первые 24 часа после прекращения миорелаксирующего действия пипекурония бромида не рекомендуется управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  M03AC06

• Фармакологическая группа

  н-Холинолитики (миорелаксанты)

• Коды МКБ 10

  Z40 Профилактическое хирургическое вмешательство

  Z51.4 Подготовительные процедуры для последующего лечения, не классифицированные в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)