Пиразинамид + Протионамид + Рифабутин + [Пиридоксин]

Противотуберкулёзное комбинированное средство.

Пиразинамид

Противотуберкулёзный, антибактериальный препарат. Действует на внутриклеточно расположенные микобактерии, хорошо проникает в очаги туберкулёзного поражения. Его активность не снижается в кислой среде казеозных масс, в связи, с чем назначается при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкуломах. В зависимости от дозы оказывает бактерицидный или бактериостатический эффект.

Протионамид

Противотуберкулёзное средство, по химической структуре близок к этионамиду. Оказывает бактериостатическое действие в основном на размножающиеся микобактерии (включая атипичные), на вне — и внутриклеточно расположенные микроорганизмы. Блокирует синтез миколиевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулёза, обладает свойствами антагониста никотиновой кислоты. В высокой концентрации нарушает синтез белка микробной клетки. Вторичная устойчивость развивается быстро.

Рифабутин

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, группы рифамицинов. Эффективен в отношении внутриклеточной внеклеточно расположенных микроорганизмов. Селективно подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу бактерий. Оказывает бактерицидное действие. От 5 до 15 % штаммов Mycobacterium tuberculosis, резистентных к рифампицину, чувствительны к рифабутину.

Пиридоксин

Играет важную роль в обмене веществ, необходим для нормального функционирования нервной системы. В фосфорилированной форме пиридоксин является коферментом большого числа ферментов, действующих на неокислительный обмен аминокислот. Участвует в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и других аминокислот. Играет важную роль в обмене гистамина. Способствует нормализации липидного обмена.

Пиразинамид

Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. В плазме связывается с белками на 10–20 %. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 1–2 часа. Хорошо проникает в ткани и органы, в том числе через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени, при этом образуется промежуточный активный метаболит, обладающий микобактериостатической активностью. Период полувыведения (T_½) из организма составляет 8–9 часов. Выводится почками: в неизменённом виде — 3 %, в виде пиразиноевой кислоты — 33 %, в виде других метаболитов — 36 %.

Протионамид

В желудочно-кишечном тракте всасывается быстро. C_max отмечается через 2–3 часа после приёма внутрь. Легко проникает в органы и ткани (туберкулёзные очаги, каверны в лёгких, серозный и гнойный плевральный выпот, спинномозговую жидкость при менингите). Метаболизируется в печени (один из метаболитов — сульфоксид, обладает туберкулостатической активностью). Выводится почками и с желчью (15–20 % в неизменённом виде).

Использование в комбинации рифабутина и протионамида обусловлено выраженным синергидным действием.

Рифабутин

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. C_max достигает примерно через 2–4 часа после приёма внутрь. Концентрация рифабутина в плазме поддерживается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для М. tuberculosis до 30 часов с момента приёма. Рифабутин хорошо проникает внутрь клеток различных органов и тканей, проникает через гематоэнцефалический барьер (концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 50 % концентрации в плазме). Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится почками в виде метаболитов (53 %) и с желчью (30 %). T_½ составляет 35–40 часов.

Пиридоксин

Всасывается быстро на всем протяжении тонкой кишки. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше — в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. T_½ — 15–20 дней. Выводится почками, а также в ходе гемодиализа.

• Туберкулёз (различные формы и локализации), в составе комплексной терапии;
• у больных с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулёза (с установленной чувствительностью к компонентам препарата);
• хронический полирезистентный туберкулёз;
• в эмпирических режимах лечения остро прогрессирующего туберкулёза у впервые выявленных больных, с высоким риском лекарственной устойчивости в интенсивной фазе лечения;
• туберкулёз, ассоциированный с ВИЧ инфекцией.

• Гиперчувствительность к компонентам препарата и к рифампицину;
• острый гастрит;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• эрозивно-язвенный колит;
• острый гепатит;
• цирроз печени;
• гиперурикемия;
• подагра;
• ишемическая болезнь сердца;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст.

• Сахарный диабет;
• тяжёлая печёночная/почечная недостаточность;
• гиперурикемия;
• подагра.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения комбинации Пиразинамид + Протионамид + Рифабутин + [Пиридоксин] при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение препарата у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Пиразинамид + Протионамид + Рифабутин + [Пиридоксин] в период грудного вскармливания не проведено.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Взрослым внутрь, после еды по 3–4 таблетки в сутки однократно. При плохой переносимости допускается приём суточной дозы в 2–3 приёма.

Пиразинамид

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, боль в правом подреберье, гепатомегалия, желтуха, жёлтая атрофия печени), обострение пептической язвы.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии, в отдельных случаях — галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Протионамид

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: бессонница, возбуждение, депрессия, тревожность, редко — головокружение, сонливость, головная боль, астения, в единичных случаях — парестезии, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, слабость, ортостатическая гипотензия.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия у больных сахарным диабетом, гинекомастия, дисменорея, гипотиреоз, снижение потенции.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Рифабутин

Со стороны желудочно-кишечного тракта, печени: тошнота, рвота, изменение вкуса (дисгевзия), диарея, боль в животе, повышение активности «печёночных» трансаминаз, желтуха.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: лихорадка, сыпь, редко — эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок, увеит.

Пиридоксин

Аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение, появление чувства сдавления конечностей — симптом «чулок» и «перчаток», редко — сыпь, зуд кожи.

Симптомы

Отёк лёгких, спутанность сознания, судороги, периферическая нейропатия, нарушение функции печени, тошнота, рвота, диарея, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома.

Лечение

Промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая терапия, форсированный диурез, искусственная вентиляция лёгких, внутривенно — барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, натрия бикарбонат при развитии метаболического ацидоза.

Пиразинамид

Пиразинамид повышает концентрацию изониазида и рифампицина в сыворотке крови, замедляя их экскрецию. При приёме рифампицина совместно с пиразинамидом повышается гепатотоксичность. При одновременном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Усиливает противотуберкулёзное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

Протионамид

Совместим с изониазидом, пиразинамидом, циклосерином и другими противотуберкулёзными препаратами. Изониазид повышает концентрацию протионамида в плазме.

Рифабутин

Ускоряет метаболизм лекарственных средств (индуцирует изоферменты CYP3A и тем самым может влиять на фармакокинетику) в печени, что может потребовать увеличение дозы лекарственных средств. Снижает концентрацию зидовудина в плазме. Маловероятно развитие клинически значимых взаимодействий с этамбутолом, теофиллином, сульфаниламидами, пиразинамидом, флуконазолом, залцитабином. Флуконазол и кларитромицин повышают концентрацию рифабутина в плазме. Между рифабутином и фторхинолонами существует антагонизм на микробном уровне.

Пиридоксин

Ослабляет действие леводопы при их совместном применении. Усиливает диуретический эффект диуретиков. Фармацевтически не совместим с витаминами тиамин и цианокобаламин. Снижает риск возникновения токсического воздействия противотуберкулёзных препаратов на центральную и периферическую нервную систему. Пиридоксин не влияет на антимикробную активность противотуберкулёзных средств, входящих в состав препарата.

При длительном лечении необходимо 1 раз в месяц контролировать число лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови, активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и концентрацию мочевой кислоты в крови. У пациентов с сахарным диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии.

Риск развития увеита повышается при комбинации с кларитромицином или приёме в высоких дозах. При развитии увеита показана консультация офтальмолога, временная отмена препарата. Может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям, контактным линзам. Необходимо учитывать возможность перекрёстной устойчивости и не назначать препарат при установленной резистентности к этионамиду. Пероральные контрацептивы могут быть неэффективны, следует использовать другие средства контрацепции.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  J04AM

• Фармакологическая группа

  Прочие синтетические антибактериальные средства в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  A15 Туберкулёз органов дыхания, подтверждённый бактериологически и гистологически

  A17 Туберкулёз нервной системы

  A18 Туберкулёз других органов

  B20 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], проявляющаяся в виде инфекционных и паразитарных болезней

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)