Пирфенидон

Пирфенидон относится к классу пиридонов. Проявляет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства во множестве систем in vitro и в животных моделях лёгочного фиброза (фиброз, индуцированный блеомицином и трансплантацией).

Идиопатический лёгочный фиброз (ИЛФ) — это хроническое фиброзирующее и воспалительное заболевание лёгких, вызванное синтезом и высвобождением провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкин-1-бета (ИЛ-1β). Доказано, что пирфенидон способен снижать накопление воспалительных клеток в ответ на различные стимулы.

Пирфенидон ослабляет пролиферацию фибропластов, продукцию связанных с фиброзом белков и цитокинов и повышает биосинтез и накопление интерстициального матрикса в ответ на цитокиновые факторы роста, такие как: трансформирующий фактор роста бета (ТФРβ) и фактор роста тромбоцитов (ФРТ).

Абсорбция

Приём пирфенидона с пищей приводит к большему снижению максимальной плазменной концентрации (на 50 %) и меньшему влиянию на AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») по сравнению с приёмом пирфенидона натощак. При применении однократной дозы 801 мг у здоровых добровольцев старшего возраста (50–66 лет) скорость всасывания пирфенидона замедлялась после приёма пищи, тогда как значение AUC после приёма пищи составило примерно 80–85 % от AUC натощак. После приёма пищи наблюдалось снижение частоты возникновения нежелательных явлений (тошнота и головокружение) по сравнению с применением пирфенидона натощак. Таким образом, пирфенидон рекомендуется принимать с пищей для снижения частоты тошноты и головокружения.

Биодоступность пирфенидона у людей не определялась.

Распределение

Пирфенидон связывается с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином сыворотки. Общий средний уровень связывания варьировал от 50 % до 58 % при концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (1–100 мкг/мл). Средний кажущийся объём распределения в равновесном состоянии после перорального применения составлял примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в тканях.

Биотрансформация

В ходе исследования метаболизма in vitro с печёночными микросомами было выявлено, что пирфенидон метаболизируется преимущественно посредством изофермента CYP1A2 с меньшим участием других изоферментов CYP, включая изоферменты CYP2C9, 2C19, 2D6 и 2E1. Исследования in vitro и in vivo к настоящему времени не выявили какой-либо активности основного метаболита (5-карбокси-пирфенидон) даже при применении доз и концентраций, превышавших таковые, связанные с активностью самого пирфенидона.

Элиминация

Клиренс пирфенидона при пероральном применении умеренно насыщаемый. В исследовании по подбору диапазона многократных доз у здоровых добровольцев старшего возраста (дозы от 267 мг до 1335 мг 3 раза в день) средний клиренс снижался примерно на 25 % при использовании дозы выше 801 мг 3 раза в день. После применения однократной дозы пирфенидона здоровым добровольцам старшего возраста средний кажущийся терминальный период полувыведения составлял примерно 2,4 часа. Примерно 80 % пирфенидона, применяемого перорально, выделяется почками в течение последующих 24 часов. Наибольшее количество пирфенидона выделяется в виде метаболита 5-карбокси-пирфенидона (более 95 % от выделенного), менее 1 % пирфенидона выделяется почками в неизменённом виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

В ходе изучения фармакокинетики пирфенидона и метаболита 5-карбокси-пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функций печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) и без нарушения функций печени было отмечено среднее повышение экспозиции пирфенидона на 60 % после применения однократной дозы 801 мг пирфенидона (3 × 267 мг) у пациентов с умеренным нарушением функций печени. Пирфенидон следует использовать с осторожностью у пациентов с лёгким и умеренным нарушением функций печени и тщательно наблюдать за признаками токсичности у пациентов, особенно, при одновременном приёме ингибиторов изофермента CYP1A2.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функций почек от лёгкой до тяжёлой степени тяжести не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики пирфенидона (по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек). Исходный препарат преимущественно метаболизировался до 5-карбокси-пирфенидона, и фармакокинетика этого метаболита изменялась у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести или тяжёлым нарушением функции почек. Однако расчётное количество накопленного метаболита в равновесном состоянии не влияло на фармакодинамику, поскольку терминальный период полувыведения у этих пациентов составляет только 1–2 часа. У пациентов с нарушением функций почек от лёгкой до тяжёлой степени тяжести, получающих пирфенидон, коррекция дозы не требуется. Пирфенидон не следует применять у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или с терминальной стадией болезни почек, требующей диализа.

Популяционный фармакокинетический анализ у здоровых добровольцев, пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с ИЛФ показал отсутствие клинически значимого эффекта возраста, пола или площади поверхности тела на фармакокинетику пирфенидона.

Идиопатический лёгочный фиброз (ИЛФ) у взрослых.

• Повышенная чувствительность к пирфенидону;
• одновременное применение флувоксамина;
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• терминальная стадия болезни почек, требующая диализа;
• тяжёлые нарушения функции печени;
• терминальная стадия болезни печени;
• курение;
• одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2;
• беременность;
• лактация.

• Лёгкое или умеренное нарушение функций печени (класс A и B по шкале Чайлд-Пью).
• одновременное применение ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1 или 2 раза в день.
• одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP1А2.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения пирфенидона при беременности не проведено. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

У животных происходит передача пирфенидона и/или его метаболитов через плаценту с возможным накоплением пирфенидона и/или его метаболитов в амниотической жидкости. При введении высоких доз препарата (>1 000 мг/кг/сутки) у крыс продлевается гестация и снижается жизнеспособность плода.

Необходимо избегать применения препарата во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения пирфенидона в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли пирфенидон или его метаболиты с грудным молоком. Доступные фармакокинетические данные у животных показали экскрецию пирфенидона и/или его метаболитов с грудным молоком и возможность накопления пирфенидона и/или метаболитов в молоке. Нельзя исключить риск для грудных детей.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Фертильность

В ходе доклинических исследований нежелательных эффектов на фертильность не наблюдалось.

Пирфенидон следует принимать во время приёма пищи (для уменьшения чувства тошноты и головокружения), проглатывая целиком и запивая водой.

В начале терапии дозу пирфенидона следует постепенно увеличивать до рекомендованной суточной дозы 9 капсул в день в течение 14 дней следующим образом:

• Дни 1–7: одна капсула 3 раза в день (801 мг/сутки)
• Дни 8–14: две капсулы 3 раза в день (1 602 мг/сутки)
• День 15 и далее: три капсулы 3 раза в день (2 403 мг/сутки)

Рекомендованная суточная доза пирфенидона составляет три капсулы по 267 мг 3 раза в день с пищей, всего 2 403 мг/сутки.

Наиболее частыми нежелательными явлениями в ходе клинических исследований пирфенидона в дозе 2403 мг/сутки по сравнению с плацебо были: тошнота (32,4 % и 12,2 %, соответственно), сыпь (26,2 % и 7,7 %), диарея (18,8 % и 14,4 %), усталость (18,5 % и 10,4 %), диспепсия (16,1 % и 5,0 %), анорексия (11,4 % и 3,5 %), головная боль (10,1 % и 7,7 %) и реакции фоточувствительности (9,3 % и 1,1 %).

В ходе клинических исследований серьёзные нежелательные явления регистрировались с одинаковой частотой у пациентов, получающих пирфенидон в дозе 2 403 мг/сутки, и пациентов в группе плацебо.

Для описания частоты нежелательных реакций пирфенидона используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — инфекции верхнего дыхательного тракта; инфекции мочевыводящего тракта.

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко — агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — ангионевротический отёк.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — анорексия; часто — снижение массы тела, снижение аппетита.

Нарушения психики

Часто — бессонница.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — головокружение, сонливость, дисгевзия (нарушение вкуса), апатичность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — одышка, кашель, продуктивный кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диспепсия, тошнота, диарея; часто — рвота, гастроэзофагеальнорефлюксная болезнь, боль в животе (в том числе боль в верхних отделах живота), абдоминальные боли, вздутие живота, метеоризм, ощущение дискомфорта, гастрит, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — повышение активности АЛТ, ACT, гаммаглутаминтрансферазы; редко — повышение концентрации билирубина совместно с повышением концентрации активности АЛТ и ACT.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — сыпь, реакции фоточувствительности; часто — эритема, зуд, сухость кожи, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, зудящая сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — артралгия, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — утомляемость; часто — экстракардиальная боль в груди, астения.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Часто — солнечный ожог.

Клинический опыт, связанный с передозировкой, ограничен.

При применении многократных доз пирфенидона у здоровых взрослых добровольцев (12-дневный период увеличения дозы, максимальная доза 4 806 мг/сутки) наблюдавшиеся нежелательные реакции были лёгкой степени тяжести, носили транзиторный характер и соответствовали наиболее частым нежелательным реакциям на пирфенидон.

В случае предполагаемой передозировки следует оказать симптоматическую помощь, включая наблюдение за показателями жизненно важных функций, и тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Пирфенидон первично метаболизируется посредством изофермента CYP1А2 с небольшим участием других изоферментов СYР, включая CYP2C9, 2C19, 2D6 и 2E1.

Флувоксамин и ингибиторы изофермента CYP1A2

Совместное применение пирфенидона и флувоксамина или эноксацина (мощные ингибиторы изофермента CYP1А2 с угнетающим влиянием на другие изоферменты CYP — CYP2C9, CYP2С19 и CYP2D6) приводило к 4-кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов.

Пирфенидон противопоказан пациентам при сопутствующем применении флувоксамина и эноксацина.

Мощные селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 способны увеличивать экспозицию пирфенидона примерно в 2–4 раза (данные получены при экстраполяции результатов исследования in vitro в условия in vivo). При невозможности избежать совместного применения пирфенидона с мощными селективными ингибиторами изофермента CYP1А2, дозу пирфенидона следует снизить до 801 мг/сутки (одна капсула три раза в день). Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления нежелательных реакций, связанных с терапией пирфенидоном. При необходимости следует отменить терапию пирфенидоном.

Одновременное применение пирфенидона и ципрофлоксацина (умеренного селективного ингибитора изофермента CYP1А2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81 %. При невозможности избежать применения ципрофлоксацина в дозе 750 мг 2 раза в день, доза пирфенидона должна быть снижена до 1 602 мг в сутки (две капсулы три раза в день).

Следует проявлять осторожность при одновременном применении пирфенидона и ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1 или 2 раза в день, а также при одновременном применении пирфенидона и умеренных ингибиторов изофермента CYP1А2.

Не следует применять пирфенидон с препаратами/комбинациями препаратов, являющихся умеренными или мощными ингибиторами как изофермента CYP1А2, так и одного или нескольких других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (то есть CYP2C9, 2C19, 2D6 и 2E1).

Курение и индукторы изофермента CYP1A2

Экспозиция пирфенидона у курящих пациентов (индуктор изофермента CYP1A2) составила 50 % от таковой у не курящих пациентов.

Курение способно усиливать выработку печёночных ферментов, тем самым повышая клиренс и снижая экспозицию пирфенидона. Следует избегать сопутствующего применения мощных индукторов изофермента CYP1А2, в том числе курения, в ходе терапии пирфенидоном, исходя из зарегистрированного взаимодействия с курением и его потенциала индуцировать изофермент CYP1А2. Пациентам необходимо рекомендовать прекратить приём мощных индукторов изофермента CYP1А2 и прекратить курение до и во время лечения пирфенидоном.

Сопутствующая терапия умеренными индукторами изофермента CYP1А2 (например, омепразолом) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме крови.

Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2 и других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, рифампицина), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. Следует избегать одновременного применения данных лекарственных препаратов.

Функция печени

У пациентов, получающих терапию пирфенидоном, отмечалось повышение активности АЛТ и ACT >3 × ВГН, редко сопровождающееся повышением концентрации билирубина. Функциональные «печёночные» тесты (АЛТ, ACT и билирубин) следует проводить до начала терапии пирфенидоном, затем с интервалами один раз в месяц в первые 6 месяцев и далее с интервалами один раз в три месяца. В случае значительного повышения активности «печёночных» трансаминаз дозу пирфенидона следует скорректировать или отменить лечение. У пациентов с подтверждённым повышением активности АЛТ, ACT или билирубина в ходе лечения может потребоваться изменение дозы пирфенидона.

Реакции фоточувствительности и сыпь

Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света (включая лампы солнечного света) во время терапии пирфенидоном. Следует проинформировать пациентов о необходимости применения эффективных солнцезащитных средств днём, использования одежды, защищающей от солнечного воздействия и избегать других лекарственных средств, вызывающих фоточувствительность. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. При возникновении реакций фоточувствительности или сыпи может потребоваться коррекция дозы или временная отмена терапии.

Исследования влияния пирфенидона на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились. Пирфенидон может вызывать головокружение и утомляемость, что может повлиять на способность к вождению транспорта и работу с механизмами.

• АТХ

  L04AX05

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Код МКБ 10

  J84.1 Другие интерстициальные лёгочные болезни с упоминанием о фиброзе (оперативное лечение, торакотомия)

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)