Пиртобрутиниб

Пиртобрутиниб — высокоселективный нековалентный ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), проявляет противоопухолевую активность.

В B-клетках передача сигналов BTK приводит к активации путей, необходимых для пролиферации B-клеток, транспорта, хемотаксиса и адгезии.

Пиртобрутиниб связывается с BTK дикого типа, BTK, несущей мутацию C481, в конечном итоге ингибируя активность киназы BTK.

Абсорбция

Максимальная плазменная концентрация (C_max) — 3670 нг/мл (цикл 1, день 8); 6460 нг/мл (стационарное состояние)

Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) — 2 часа.

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 81 800 нг/мл (цикл 1, день 8); 91 300 нг × нг/мл (устойчивое состояние).

Стабильное состояние достигается через 5 дней.

Коэффициент накопления — 1,63.

Биодоступность — 85,5 %.

Влияние одновременного приёма пищи на всасывание

При приёме пищи с высоким содержанием жиров наблюдается снижение C_max на 23 % и задержка T_max — на 1 час.

Распределение

Объём распределения (V_d) — 32,8 л.

Связь с белками плазмы — 96 %.

Биотрансформация

Преимущественно метаболизируется CYP3A4 и напрямую глюкуронируется UGT1A8 и UGT1A9.

Элиминация

Период полураспада (T_½) ~ 19 часов

Клиренс (Cl) — 2,02 л/ч.

Выведение — с фекалиями (37 % [18 % в неизменном виде]); с мочой (57 % [10 % в неизменном виде].

Для терапии пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой, после как минимум двух предшествующих линий системной терапии, включая ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK).

• Гиперчувствительность,
• Отсутствие адекватных методов контрацепции,
• Беременность,
• Лактация.

Применение в период беременности

Данные о применении пиртобрутиниба у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, пиртобрутиниб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

Применение пиртобрутиниба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому пиртобрутиниб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 1 недели после приёма последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Данные о применении пиртобрутиниба у животных

• Дозы ≥375 мг/кг 2 раза в сутки вызывали снижение массы тела плода и увеличение частоты пороков развития и вариаций в мочевыводящих путях (включая отсутствие или аномалии мочеточников и почек), репродуктивных путей (неправильное расположение яичников и деформированная матка) и костей (деформация грудины).
• При дозах 500 мг/кг 2 раза в сутки наблюдалась полная резорбция.
• При дозах 375 мг/кг 2 раза в сутки у крыс системное воздействие на самку (AUC) было примерно в 3 раза больше, чем воздействие на человека при дозе 200 мг в день.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии пиртобрутинибом и, как минимум, в течение как минимум 1 недели после приёма последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции пиртобрутиниба в грудное молоко. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии пиртобрутинибом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии пиртобрутинибом для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения пиртобрутинибом и в течение как минимум 1 недели после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Данные о возможном влиянии пиртобрутиниба на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

200 мг в сутки.

Наиболее распространённые нежелательные реакции (≥15 %) включают: усталость, скелетно-мышечные боли, диарея, отёки, одышка, пневмония и кровоподтёки. Лабораторные отклонения 3 или 4 степени (≥10 %) — снижение количества нейтрофилов, снижение количества лимфоцитов и снижение количества тромбоцитов.

Влияние других препаратов на Пиртобрутиниб

Сильные ингибиторы CYP3A

Пиртобрутиниб является субстратом CYP3A. Одновременное применение пиртобрутиниба с сильным ингибитором CYP3A может повышать системное воздействие пиртобрутиниба, и соотвественно, может увеличить риск побочных реакций на препарат.

Рекомендуется избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A во время лечения пиртобрутинибом. Если одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A неизбежно, необходимо снизить дозу пиртобрутиниба в соответствии с инструкцией соответствующей лекарственной формы.

Сильные или умеренные индукторы CYP3A

Одновременное применение пиртобрутиниба с сильными или умеренными индукторомами CYP3A может снижать системное воздействие пиртобрутиниба, и соотвественно, может снизить эффективность пиртобрутиниба. Рекомендуется избегать одновременного применения пиртобрутиниба с сильными или умеренными индукторами CYP3A. Если одновременное применение умеренных индукторов CYP3A неизбежно, необходимо увеличить дозу пиртобрутиниба в соответствии с инструкцией соответствующей лекарственной формы.

Влияние пиртобрутиниба на другие лекарства

Чувствительные к CYP2C8, CYP2C19, CYP3A, P-gp или BCRP субстраты

Пиртобрутиниб является ингибитором P-gp, умеренным ингибитором CYP2C8 и BCRP и слабым ингибитором CYP2C19 и CYP3A.

Одновременное применение пиртобрутиниба с чувствительными субстратами P-gp, CYP2C8, BCRP, CYP2C19 или CYP3A может повышать их концентрацию в плазме крови, и соотвественно, может увеличить риск побочных реакций, связанных с этими субстратами, для лекарственных препаратов, чувствительных к минимальным изменениям концентрации.

Необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01EL05

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)