Питавастатин

Питавастатин — конкурентный ингибитор ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А) редуктазы, фермента, катализирующего начальную стадию синтеза холестерина — образование мевалоновой кислоты из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту представляет собой начальную стадию синтеза холестерина, то применение питавастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме. Клинические исследования показали эффективность питавастатина в отношении снижения концентрации общего холестерина (OXC) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП). триглицеридов (ТГ) и аполипопротеина B (Аро-B). а также повышения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и аполипопротеина A1 (Аро-A1).

Абсорбция

Питавастатин быстро всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается в течение 60 минут после приёма. Приём пищи не влияет на абсорбцию. C_max снижается на 43 % при совместном приёме с жирной пищей, но AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») остаётся неизменной. Неизменённый питавастатин подвергается энтерогепатической циркуляции и хорошо абсорбируется из тощей и подвздошной кишки. Абсолютная биодоступность питавастатина 51 %.

Распределение

Питавастатин более чем на 99 % связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и α₁-кислым гликопротеином. Средний объём распределения (V_d) — 133 л. Питавастатин активно проникает в гепатоциты при помощи транспортных белков OATP1B1 и OATP1B3. AUC варьирует в пределах 4-кратного увеличения от минимального до максимального значения. Питавастатин не является субстратом для P-gp.

Биотрансформация

В плазме содержится в основном неизменённый питавастатин. Основным метаболитом является неактивный лактон, который образуется из конъюгата питавастатин-глюкуронида эфирного типа с участием УДФ-ГТ (UGT1A3 и 2В7). Цитохром P450 влияет на метаболизм питавастатина минимально. Изофермент CYP2C9 (и в меньшей степени изофермент CYP2C8) участвуют в метаболизме питавастатина до второстепенных метаболитов.

Элиминация

Питавастатин в неизменённом виде быстро выводится из печени с желчью, но подвергается кишечно-печёночной рециркуляции, обеспечивающей его длительный эффект. Менее 5 % питавастатина выводится почками. Период полувыведения (T_½) из плазмы варьирует от 5,7 часа (однократный приём) до 8,9 часа (в равновесном состоянии), среднее значение клиренса — 43,4 л/ч после однократного приёма внутрь.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пожилой возраст

В клинических исследованиях фармакокинетики питавастатина было показано, что у пожилых пациентов старше 65 лет AUC питавастатина была в 1,3 раза выше. Это не повлияло на эффективность или безопасность.

Печёночная недостаточность

У пациентов с лёгкими нарушениями функции печени (класс A по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 1,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев, в то время как у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 3,9 раза выше. При выраженном нарушении функции печени применение питавастатина противопоказано.

Почечная недостаточность

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью и находящихся на гемодиализе отмечалось увеличение AUC в 1,8 и 1,7 раза соответственно.

Пол

Отмечено увеличение AUC у женщин по сравнению с мужчинами в 1,6 раза в исследовании здоровых добровольцев, что никак не сказывалось на эффективности и безопасности питавастатина.

Раса

По результатам фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев разной расовой принадлежности, такие факторы, как пол и возраст, не влияли на фармакокинетику питавастатина.

Первичная гиперхолестеринемия, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIa типа по классификации Фредриксона), или смешанная гиперхолестеринемия (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона), гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.

Повышенная чувствительность к питавастатину и другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы (статинам); тяжёлая печёночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или класс C по классификации Чайлд-Пью, заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печёночных трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); миопатия, одновременный приём циклоспорина; беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин детородного возраста; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); непереносимости лактозы, дефиците лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

При наличии риска развития миопатии/рабдомиолиза — почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 70 лет, заболевания печени в анамнезе.

Применение при беременности

Применение питавастатина при беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста при лечении питавастатином следует использовать надёжные методы контрацепции. Так как холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от лечения питавастатином во время беременности. Исследования на животных показали, что питавастатин обладает репродуктивной токсичностью, но без тератогенного потенциала. Если пациентка планирует беременность, следует прекратить лечение как минимум за 1 месяц до зачатия. При наступлении беременности во время применения питавастатина лечение следует немедленно прекратить.

Применение в период грудного вскармливания

Применение питавастатина в период грудного вскармливания противопоказано. Питавастатин выводится с молоком лактирующих крыс. Данные о выделении питавастатина с грудным молоком лактирующих женщин отсутствуют. При необходимости применения питавастатина в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

В контролируемых клинических исследованиях при приёме рекомендованных доз менее 4 % пациентов, получавших лечение питавастатином, было исключено из исследования в связи с развитием нежелательных реакций. Наиболее распространённой была миалгия.

В зависимости от частоты возникновения, выделяют следующие нежелательные реакции в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто — ≥10; часто — от ≥1/100 до <1/10; нечасто — от ≥1/1 000 до <1/100; редко — от ≥1/10 000 до <1/1 000; очень редко — <1/10 000 и частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны органов кроветворения

Нечасто — анемия.

Со стороны обмена веществ

Нечасто — анорексия.

Нарушение психики

Часто — бессонница.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — головокружение, нарушение вкуса, сонливость.

Со стороны органов чувств

Нечасто — звон в ушах; редко — снижение остроты зрения.

Со стороны кожных покровов

Нечасто — кожный зуд, сыпь; редко — крапивница, эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто — миалгия, артралгия; нечасто — мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто — поллакиурия.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — запор, диарея, диспепсия, тошнота; нечасто — боли в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, рвота; редко — глоссодиния, острый панкреатит, холестатическая желтуха.

Лабораторные показатели

Нечасто — повышение активности печёночных трансаминаз — ACT, АЛТ, повышение активности КФК.

В клинических исследованиях после приёма питавастатина наблюдалось повышение активности КФК в 3 раза выше ВГН у 49 пациентов из 2 800 (1,8 %). Уровни превышения ВГН в 10 раз и более с сопутствующими мышечными симптомами отмечались редко и наблюдались только у 1 пациента из 2 406 пациентов, получавших 4 мг питавастатина (0,04 %) в программе клинических исследований.

Прочие

Нечасто — астения, недомогание, повышенная утомляемость, периферические отёки.

Опыт постмаркетингового применения

Двухлетнее проспективное исследование пострегистрационного наблюдения было проведено приблизительно у 20 000 пациентов в Японии. Подавляющее большинство из этих пациентов получали питавастатин в дозе 1 или 2 мг, а не 4 мг. У 10,4 % пациентов были зарегистрированы нежелательные реакции, у которых нельзя исключить причинную связь с питавастатином, и 7,4 % пациентов прекратили лечение в связи с развитием нежелательных реакций. Частота возникновения миалгии составляла 1,08 %. Большинство нежелательных реакций были лёгкими. На протяжении 2 лет частота нежелательных реакции была выше у пациентов, имевших в анамнезе лекарственную аллергию (20,4 %) или заболевание печени или почек (13,5 %).

Нежелательные реакции и частота их возникновения, наблюдавшиеся в проспективном исследовании пострегистрационного наблюдения, но не в международных контролируемых клинических исследованиях при применении питавастатина в рекомендуемых дозах, приведены ниже.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — нарушение функции печени, заболевание печени.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Редко — миопатия, рабдомиолиз.

В исследовании пострегистрационного наблюдения имелись 2 сообщения о рабдомиолизе, при котором пациенты нуждались в госпитализации (0,01 % пациентов).

Кроме того, имеются спонтанные сообщения об эффектах со стороны опорно-двигательного аппарата, включающие миалгию и миопатию, у пациентов, лечившихся питавастатином во всех рекомендуемых дозах. Были также получены сообщения о рабдомиолизе с острой почечной недостаточностью и без неё, в том числе рабдомиолизе с летальным исходом.

Были также получены спонтанные сообщения о следующих нежелательных реакциях (частота основана на случаях, наблюдаемых в пострегистрационных исследованиях).

Со стороны нервной системы

Нечасто — гипестезия.

Со стороны пищеварительной системы

Редко — абдоминальный дискомфорт.

Нежелательные явления при применении других статинов

• нарушение сна, включая кошмарные сновидения;
• амнезия;
• сексуальная дисфункция;
• депрессия;
• интерстициальное заболевание лёгких;
• сахарный диабет: частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела ≥30 кг/м², повышенная концентрация ТГ; артериальная гипертензия в анамнезе);
• повышение гликозилированного гемоглобина.

Специфического лечения при передозировке нет.

Необходимо провести симптоматическую терапию, контролировать активность КФК и функцию печени. Гемодиализ неэффективен.

Питавастатин активно транспортируется в гепатоцит человека многочисленными печёночными транспортёрами (включая транспортный полипептид органических анионов [OATP]), которые могут быть включены в некоторые из следующих взаимодействий.

Циклоспорин

Одновременный приём однократной дозы циклоспорина с питавастатином в равновесном состоянии приводит к 4,6-кратному увеличению AUC питавастатина. Влияние равновесного состояния циклоспорина на равновесное состояние питавастатина неизвестно. Питавастатин противопоказан пациентам, получающим лечение циклоспорином.

Эритромицин

Одновременный приём эритромицина с питавастатином приводит к 2,8-кратному увеличению AUC питавастатина. Рекомендовано временное прекращение приёма питавастатина во время лечения эритромицином или другими антибиотиками группы макролидов.

Гемфиброзил и другие фибраты

В редких случаях монотерапию фибратами связывали с развитием миопатии. Одновременное применение фибратов со статинами связывали с увеличением частоты возникновения миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении питавастатина с фибратами. В исследованиях фармакокинетики одновременное применение питавастатина с гемфиброзилом приводило к 1,4-кратному увеличению AUC питавастатина, с фенофибратом — к увеличению AUC питавастатина в 1,2 раза.

Никотиновая кислота (в липидснижающих дозах)

Исследование взаимодействия при лечении питавастатином и никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) не проводилось. Применение никотиновой кислоты в монотерапии связывали с развитием миопатии и рабдомиолиза. Поэтому при одновременном применении с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) питавастатин следует назначать с осторожностью.

Фузидовая кислота

Были зарегистрированы тяжёлые мышечные нарушения, такие как рабдомиолиз, которые приписывали взаимодействию между фузидовой кислотой и статинами. Во время лечения фузидовой кислотой рекомендовано временно прекратить применение питавастатина.

Рифампицин

Одновременное назначение с питавастатином привело к 1,3-кратному увеличению AUC питавастатина вследствие снижения накопления в печени.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Одновременное назначение с питавастатином привело к незначительным изменениям AUC питавастатина.

Эзетимиб

Эзетимиб и его глюкуронидный метаболит ингибируют всасывание пищевого и билиарного холестерина. Одновременное применение питавастатина не оказывало влияния на плазменные концентрации эзетимиба или его глюкуронидного метаболита, и эзетимиб не оказывал влияния на плазменные концентрации питавастатина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Исследования взаимодействия с итраконазолом и грейпфрутовым соком, известными ингибиторами изофермента CYP3A4, не выявили клинически значимого воздействия на плазменные концентрации питавастатина.

Дигоксин

Дигоксин, известный субстрат P-gp, не взаимодействует с питавастатином. При совместном применении не отмечено существенных изменений концентраций питавастатина или дигоксина в плазме крови.

Варфарин

Равновесное состояние фармакокинетики и фармакодинамики (MHO и ПВ) варфарина у здоровых добровольцев не изменялось при совместном применении варфарина с питавастатином в дозе 4 мг ежедневно. Тем не менее, как и при применении других статинов, у пациентов, получающих варфарин, при добавлении к лечению питавастатина следует контролировать ПВ и MНО.

Воздействие на мышечную ткань

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), существует вероятность развития миалгии, миопатии и в редких случаях рабдомиолиза. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых мышечных симптомах. Активность КФК следует определять у любого пациента, сообщающего о мышечной боли, болезненности мышц при пальпации или слабости, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадкой.

Активность КФК не следует определять после физических нагрузок или при наличии каких-либо других возможных причин повышения КФК, которые могут исказить результат. При повышении активности КФК (в 5 раз выше ВГН) в течение 5–7 дней следует выполнить контрольный анализ.

До лечения

Как и все статины, питавастатин следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим предрасполагающие факторы развития рабдомиолиза. Следует определить активность КФК для установления контрольного исходного значения в следующих случаях:

• почечная недостаточность;
• гипотиреоз;
• личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний;
• предшествующий анамнез мышечной токсичности при лечении фибратами или другими статинами;
• наличие в анамнезе заболеваний печени или злоупотребления алкоголем;
• пациентам пожилого возраста (старше 70 лет) с другими предрасполагающими факторами риска развития рабдомиолиза.

В таких случаях рекомендован клинический мониторинг, и риск лечения следует рассматривать в зависимости от возможной пользы. Лечение питавастатином нельзя начинать, если показатели КФК в 5 раз превышают ВГН.

Во время лечения

Необходимо рекомендовать пациенту немедленно сообщать врачу о мышечной боли, слабости или судорогах. Следует определить активность КФК и лечение прекратить, если активность КФК повышена (в 5 раз выше ВГН). Нужно рассмотреть вопрос о прекращении лечения при возникновении тяжёлых мышечных симптомов, даже если активность КФК не превышает ВГН в 5 раз. При разрешении симптомов и возвращении активности КФК к норме может быть рассмотрен вопрос о повторном назначении питавастатина в дозе 1 мг при соблюдении тщательного контроля.

Воздействие на печень

Как и все статины, питавастатин следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим в анамнезе заболевания печени, или пациентам, регулярно употребляющим избыточное количество алкоголя. Перед началом лечения питавастатином и затем периодически во время лечения следует проводить функциональные печёночные пробы. Пациентам со стойким повышением активности печёночных трансаминаз (АЛТ и ACT), превышающим ВГН в 3 раза, следует прекратить лечение питавастатином.

Пациентам с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени рекомендована максимальная суточная доза 2 мг.

Воздействие на почки

При нарушении функции почек лёгкой степени тяжести (желательно объективно оценить данную степень с изменением клиренса креатинина или СКФ) питавастатин следует применять с осторожностью. Данные по применению максимальной суточной дозы питавастатина 4 мг при нарушениях функции почек любой степени тяжести ограничены, поэтому назначать максимальную суточную дозу 4 мг необходимо только при тщательном контроле функции почек после постепенного повышения дозы. Не рекомендуется пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек назначать максимальную суточную дозу в 4 мг; рекомендуется рассмотреть ограничение максимальной суточной дозы до 2 мг при тяжёлой почечной недостаточности.

Питавастатин следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью умеренной или тяжёлой степени. Повышать дозу следует только при тщательном контроле.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс вызывают повышение концентрации глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут привести к уровню гипергликемии, при котором необходимо соответствующее лечение сахарного диабета. Тем не менее, эта опасность компенсируется снижением сосудистого риска при лечении статинами и поэтому не должна являться причиной для прекращения лечения статинами. Пациентов, имеющих риск развития гипергликемии (концентрация глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенная концентрация TГ, артериальная гипертензия), следует подвергать клиническому и биохимическому контролю в соответствии с национальными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание лёгких

Редкие случаи интерстициального заболевания лёгких регистрировали при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии.

Наблюдаемые клинические признаки включают одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (повышенная утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания лёгких терапию статинами следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, поскольку возможно развитие таких нежелательных реакций, как головокружение и сонливость.

• АТХ

  C10AA08

• Фармакологические группы

  Прочие гиполипидемические средства

  Статины

• Коды МКБ 10

  E78.0 Чистая гиперхолестеринемия

  E78.1 Чистая гиперглицеридемия

  E78.5 Гиперлипидемия неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)