Плериксафор

Plerixafor

Фармакологическое действие

Плериксафор представляет собой производное бициклама и является селективным обратимым антагонистом CXCR4 хемокинового рецептора, блокируя его за счёт связывания с когнатным лигандом, фактором стромальных клеток-1α (SDF-1α), также известным как CXCL12. Считается, что индуцированный плериксафором лейкоцитоз и увеличение количества циркулирующих гемопоэтических прогениторных клеток является результатом нарушения связи между CXCR4 и его когнатным лигандом, которое приводит к появлению в системном кровотоке как зрелых, так и полипотентных клеток. CD34+ клетки, мобилизованные с помощью плериксафора, являются функциональными и способными к приживлению, с долгосрочным потенциалом восстановления популяции.

Фармакодинамика

В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с лимфомой и множественной миеломой (AMD3100-3101 и AMD3100-3102 соответственно) оценивалось увеличение содержания CD34+ клеток (клеток/мкл) за 24 часа, в течение дня перед первым аферезом (см. табл. 1). В оцениваемый 24-часовой период первая доза плериксафора (0,24 мг/кг) или плацебо вводилась за 10–11 часов до афереза.

Таблица 1

Увеличение числа CD34+ клеток в периферической крови после введения плериксафора совместно с Г-КСФ

ИсследованиеПлериксафор + Г-КСФПлацебо + Г-КСФ
МедианаСреднее (СО)МедианаСреднее (СО)
AMD3100-31015,06,1 (5,4)1,41,9 (1,5)
AMD3100-31024,86,4 (6,8)1,72,4 (7,3)

В исследованиях фармакодинамики у здоровых добровольцев с применением только плериксафора пик мобилизации CD34+ клеток наблюдался в течение 6–9 часов после введения препарата. При исследовании фармакодинамики как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с применением схемы мобилизации, включающей гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и плериксафор в тех же дозах, наблюдался более длительный подъём CD34+ клеток в периферической крови в течение с 4 до 18 часов после введения препарата, пик был отмечен между 10 и 14 часами.

Дети

Эффективность и безопасность применения плериксафора у детей и подростков в возрасте до 18 лет в клинических исследованиях не изучались.

Европейское медицинское агентство отказалось от обязательного предоставления компанией результатов исследований по применению плериксафора у детей и подростков в возрасте до 18 лет при миелосупрессии (вследствие химиотерапии, проводимой для лечения злокачественных новообразований), требующей аутотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Фармакокинетика

Фармакокинетику плериксафора изучали у пациентов с лимфомой и множественной миеломой с применением клинической дозы (0,24 мг/кг) после предварительного лечения Г-КСФ (10 мкг/кг 1 раз в день в течение от 2 до 4 дней, при необходимости курс продлевали до 7 дней).

Абсорбция

Плериксафор быстро всасывается после подкожного введения, максимальная плазменная концентрация (Cmax) достигается приблизительно через 30–60 минут. После подкожного введения плериксафора в дозе 0,24 мг/кг, которому предшествовало предварительное лечение Г-КСФ в течение 4 дней подряд, Cmax плериксафора в плазме крови и среднее значение AUC0–24 составили (887 ± 217) нг/мл и (4337 ± 922) нг × ч/мл соответственно.

Распределение

Плериксафор умеренно связывается с белками плазмы человека (до 58 %). Кажущийся объём распрямления (Vd) плериксафора у людей составляет 0,3 л/кг, это говорит о том, что препарат склонен к распределению во внесосудистом пространстве, но не ограничен им.

Биотрансформация

В экспериментах in vitro плериксафор не подвергался метаболизму печёночными микросомами человека и эмбриональными гепатоцитами человека. Также in vitro было показано, что препарат не угнетает основные метаболизирующие изоферменты цитохрома P450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4/5). В экспериментах in vitro с человеческими гепатоцитами плериксафор не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Полученные данные позволяют предположить, что потенциал лекарственных взаимодействий, опосредованных системой P450, для плериксафора низок.

Элиминация

Основной путь элиминации плериксафора — выведение через почки. После введения плериксафора в дозе 0,24 мг/кг здоровым добровольцам с нормальной функцией почек, примерно 70 % препарата выводилось с мочой в неизменённом виде в течение первых 24 часов после введения. Период полувыведения (T½) из плазмы составляет 3–5 часов. По данным исследований in vitro с использованием клеточных моделей MDCKII и MDCKII-MDR1, плериксафор не является субстратом или ингибитором P-гликопротеина.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У лиц с различной степенью почечной недостаточности клиренс плериксафора после однократной дозы (0,24 мг/кг) уменьшался; наблюдалась положительная корреляция с клиренсом креатинина. Средние показатели AUC0–24 плериксафора у пациентов с лёгкой (клиренс креатинина 51–80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 31–50 мл/мин) и тяжёлой (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) степенью почечной недостаточности составили 5 410, 6 780 и 6 990 нг × ч/мл соответственно, что превышает значения экспозиции препарата, наблюдаемые при нормальной функции почек (5 070 нг × ч/мл). Почечная недостаточность не оказывала влияние на Cmax.

Пол

Популяционный анализ не выявил различий фармакокинетики плериксафора по полу.

Пожилые

Популяционный анализ не выявил различий фармакокинетики плериксафора по возрасту.

Дети

Данные по фармакокинетике у детей ограничены.

Показания

Для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей аутотрансплантации пациентам с лимфомой и множественной миеломой в сочетании с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ).

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к плериксафору;
  • беременность;
  • лактация;
  • детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием опыта применения).

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — D.

Данных по применению плериксафора у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие тератогенного действия препарата. Пациент должен быть проинформирован, что применение плериксафора во время беременности может привести к врождённым порокам развития. Применение плериксафора во время беременности возможно только в тех случаях, когда польза от применения превышает возможный потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста во время лечения необходимо использовать эффективные средства контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Данные о возможном проникновении плериксафора в грудное молоко отсутствуют, поэтому риск для грудного ребёнка не может быть исключён. Во время терапии плериксафором следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом должен назначать и проводить квалифицированный онколог и/или гематолог. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы противоопухолевой терапии и лекарственной формы.

Побочные действия

Данные по безопасности применения плериксафора в сочетании с Г-КСФ у онкологических пациентов с лимфомой и множественной миеломой были получены в 2 плацебо-контролируемых (фаза III) и 10 неконтролируемых исследованиях (фаза II) у 543 пациентов. Пациенты получали лечение плериксафором в дозе 0,24 мг/кг/сут подкожно. Длительность лечения в этих исследованиях составила от 1 до 7 дней непрерывно (медиана — 2 дня).

В двух исследованиях (фаза III) с участием пациентов с неходжкинской лимфомой и множественной миеломой (AMD3100-3101 и AMD3100-3102 соответственно) был исследован 301 пациент, получавший лечение плериксафором и Г-КСФ, и 292 пациента, получавших плацебо и Г-КСФ. Суточная доза Г-КСФ составляла 10 мкг/кг утром в течение 4 дней подряд до первой инъекции плериксафора или плацебо, а также каждое утро до проведения афереза.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые чаще наблюдались в группе, получавшей плериксафор и Г-КСФ, чем в группе плацебо и Г-КСФ. Частота нежелательных реакций, связанных с лечением, составила >1 % среди пациентов, получавших плериксафор, при мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и аферезе, а также перед химиотерапией/миелоаблятивной терапией при подготовке к трансплантации. Нежелательные реакции указаны в соответствии с системно-органным классом и частотой возникновения. Частоту определяли на основании следующих критериев: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1 000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко <1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

При использовании химиотерапии/абляции в рамках подготовки к трансплантации не было отмечено значимой разницы в частоте нежелательных реакций между группами лечения через 12 месяцев после трансплантации.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в группе плериксафора чаще, чем в группе плацебо, связанные с применением плериксафора при проведении мобилизации и афереза в III фазе исследований.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто — аллергические реакции, анафилактические реакции, включая анафилактический шок (см. разделы «Постмаркетинговые наблюдения» и «Меры предосторожности»).

Нарушения психики

Часто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головная боль, головокружение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, тошнота; часто — метеоризм, боли в животе, рвота, вздутие живота, сухость во рту, дискомфорт в эпигастральной области, запор, диспепсические явления, гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — гипергидроз, эритема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — артралгия, скелетно-мышечная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — реакции в местах инъекции; часто — усталость, недомогание.

Нежелательные реакции у пациентов с лимфомой и множественной миеломой, получавших плериксафор в контролируемых исследованиях III фазы и неконтролируемых исследованиях, включая исследование II фазы, в котором плериксафор использовали в режиме монотерапии для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, сходны. У пациентов с онкологическими заболеваниями частота нежелательных реакций не отличалась в зависимости от заболевания, возраста или пола.

Аллергические реакции

Аллергические реакции включали в себя одно или несколько следующих нежелательных явлений: крапивница (n=2), периорбитальный отёк (n=2), одышка (n=1) или гипоксия (n=1). Данные явления были лёгкой или умеренной степени тяжести и возникали в течение приблизительно 30 минут после введения плериксафора.

Инфаркт миокарда

Согласно клиническим исследованиям, 7 из 679 онкологических пациентов перенесли инфаркт миокарда после мобилизации стволовых клеток с помощью плериксафора и Г-КСФ. Все случаи инфаркта миокарда наблюдались как минимум через 14 дней после последнего введения плериксафора. Кроме того, две пациентки, участвовавшие в программе по применению исследуемого препарата в индивидуальном порядке, перенесли инфаркт миокарда после мобилизации стволовых клеток с помощью плериксафора и Г-КСФ. Один из случаев инфаркта миокарда произошёл через 4 дня после последнего введения плериксафора.

Отсутствие временной связи у 8 из 9 пациентов и профиль риска участников, перенёсших инфаркт миокарда, не позволяют считать плериксафор независимым фактором риска развития инфаркта миокарда у пациентов, получающих Г-КСФ.

Вазовагальные реакции

Вазовагальные реакции (ортостатическая гипотензия и/или синкопе) отмечались менее чем у 1 % участников клинических исследований по применению плериксафора (онкологических пациентов и здоровых добровольцев), получавших плериксафор в дозе <0,24 мг/кг. В большинстве случаев данные явления наблюдались в течение 1 час после введения плериксафора.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

В клинических исследованиях по применению плериксафора у онкологических пациентов сообщения о тяжёлых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта (включая диарею, тошноту, рвоту, боли в животе) регистрировались редко.

Парестезии

Часто наблюдаются у онкологических пациентов после аутотрансплантации вследствие проводимых многочисленных медицинских процедур. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы частота парестезий составила 20,6 и 21,2 % в группах плериксафора и плацебо соответственно.

Гиперлейкоцитоз

В исследованиях III фазы увеличение количества лейкоцитов за день до афереза или в любой день афереза до 100 × 109/л и выше наблюдалось у 7 % пациентов, получавших плериксафор, и у 1 % пациентов, получавших плацебо. При этом осложнения или клинические проявления лейкоцитоза отсутствовали.

Пациенты пожилого возраста

24 % участников двух плацебо-контролируемых клинических исследований по применению плериксафора были старше 65 лет. Значимых различий по частоте нежелательных реакций в подгруппе пациентов пожилого возраста (по сравнению с пациентами более молодого возраста) не наблюдалось.

Постмаркетинговые наблюдения

Ниже приведены нежелательные реакции, которые были сообщены в постмаркетинговый период применения плериксафора в дополнение к тем, которые были зафиксированы во время клинических исследований. Частоту нежелательных реакций определить было невозможно, так как сообщения о них были получены из популяции с неопределённым количеством пациентов, также, как и возможную взаимосвязь с применением препарата.

Со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Нарушения психики

Необычные сновидения, ночные кошмары.

Передозировка

Случаев передозировки зафиксировано не было. С учётом ограниченных данных о применении препарата в дозе, превышающей рекомендованную (до 0,48 мг/кг), можно предположить, что частота нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, вазовагальных реакций, ортостатической гипотензии и/или синкопе может увеличиваться.

Взаимодействие

Исследования по изучению взаимодействий данного препарата не проводились. Тесты, проведённые in vitro, показали, что плериксафор не метаболизируется изоферментами цитохрома P450, а также не подавляет и не усиливает их активность. Согласно исследованиям in vitro, плериксафор не является субстратом или ингибитором P-гликопротеина.

Добавление ритуксимаба к режиму мобилизации (плериксафор и Г-КСФ) в клинических исследованиях с участием пациентов с неходжкинской лимфомой, не оказывало влияние на безопасность пациента или концентрацию CD34+ клеток.

Меры предосторожности

Мобилизация опухолевых клеток у пациентов с лейкозами

Плериксафор и Г-КСФ назначали при остром миелоидном и плазмоцитарном лейкозах в рамках программы по применению исследуемого препарата в индивидуальном порядке. При этом в отдельных случаях наблюдалось увеличение числа циркулирующих лейкемических клеток. Плериксафор, назначаемый для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, может вызвать мобилизацию клеток опухоли с последующим их попаданием в продукт афереза. Поэтому плериксафор не рекомендуется применять при лейкозах для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и их последующего забора.

Гематологические эффекты

Гиперлейкоцитоз

Плериксафор, назначаемый в сочетании с Г-КСФ, увеличивает не только популяцию гемопоэтических стволовых клеток, но и количество циркулирующих лейкоцитов. Во время применения плериксафора следует контролировать количество лейкоцитов. Следует тщательно оценивать каждый случай назначения плериксафора пациентам, у которых количество нейтрофилов в периферической крови превышает 50 000 клеток/мкл.

Тромбоцитопения

Является известным осложнением афереза и наблюдается у пациентов, получающих плериксафор. Число тромбоцитов необходимо контролировать у всех пациентов, которые получают плериксафор и которым планируется проведение афереза.

Возможность мобилизации опухолевых клеток у пациентов с лимфомой и множественной миеломой

Последствия потенциальной реинфузии опухолевых клеток должным образом не изучены. При использовании плериксафора в сочетании с Г-КСФ (для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме или множественной миеломе) возможно высвобождение клеток опухоли из костного мозга и их последующий забор при лейкоферезе.

Клиническое значение возможного риска мобилизации опухолевых клеток определено не полностью. В клинических исследованиях с участием пациентов с неходжкинской лимфомой и множественной миеломой не наблюдалось мобилизации клеток опухоли при применении плериксафора.

Аллергические реакции

Легкие и средней степени аллергические реакции (см. раздел «Побочные действия») разрешались спонтанно или курировались соответствующей терапией (например антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды, гидратация, оксигенотерапия). Серьёзные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции, некоторые из которых были угрожающие жизни с клинически значимым снижением артериального давления и шоком, были зарегистрированы у пациентов, получающих плериксафор. Рекомендуется наблюдение пациентов во время и после введения плериксафора в течение, по крайней мере, 30 минут после каждого применения препарата. Потенциальный риск аллергических реакций требует соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Вазовагальные реакции

После подкожной инъекций препарата могут отмечаться вазовагальные реакции, ортостатическая гипотензия и/или синкопе (см. раздел «Побочные действия»). В связи с возможностью развития таких реакций необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности. В основном эти реакции развивались в течение 1 часа после применения плериксафора.

Спленомегалия

В доклинических исследованиях наблюдалось увеличение абсолютной и относительной массы селезёнки, связанное с экстрамедуллярным кроветворением, при длительном (2–4 недели) ежедневном введении плериксафора крысам (подкожные инъекции; доза препарата превышала дозу, рекомендованную для человека, в 4 раза).

В клинических исследованиях влияние плериксафора на размер селезёнки специально не оценивалось. Таким образом, нельзя полностью исключить возможность увеличения селезёнки на фоне приёма плериксафора и Г-КСФ. В очень редких случаях назначение Г-КСФ приводит к разрыву селезёнки. Об этом следует помнить, когда пациенты, получающие плериксафор в сочетании с Г-КСФ, предъявляют жалобы на боли в левом подреберье и/или в области лопатки или плеча.

Контроль лабораторных показателей

У пациентов, получающих плериксафор и проходящих аферез, необходимо контролировать число лейкоцитов и тромбоцитов крови.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Поскольку у некоторых пациентов наблюдалось головокружение, утомляемость или вазовагальные реакции, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Плериксафор:

Информация о действующем веществе Плериксафор предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Плериксафор, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.