Плериксафор

Плериксафор представляет собой производное бициклама и является селективным обратимым антагонистом CXCR4 хемокинового рецептора, блокируя его за счёт связывания с когнатным лигандом, фактором стромальных клеток-1α (SDF-1α), также известным как CXCL12. Считается, что индуцированный плериксафором лейкоцитоз и увеличение количества циркулирующих гемопоэтических прогениторных клеток является результатом нарушения связи между CXCR4 и его когнатным лигандом, которое приводит к появлению в системном кровотоке как зрелых, так и полипотентных клеток. CD34+ клетки, мобилизованные с помощью плериксафора, являются функциональными и способными к приживлению, с долгосрочным потенциалом восстановления популяции.

В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с лимфомой и множественной миеломой (AMD3100-3101 и AMD3100-3102 соответственно) оценивалось увеличение содержания CD34+ клеток (клеток/мкл) за 24 часа, в течение дня перед первым аферезом (см. табл. 1). В оцениваемый 24-часовой период первая доза плериксафора (0,24 мг/кг) или плацебо вводилась за 10–11 часов до афереза.

Таблица 1

Увеличение числа CD34+ клеток в периферической крови после введения плериксафора совместно с Г-КСФ

В исследованиях фармакодинамики у здоровых добровольцев с применением только плериксафора пик мобилизации CD34+ клеток наблюдался в течение 6–9 часов после введения препарата. При исследовании фармакодинамики как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с применением схемы мобилизации, включающей гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и плериксафор в тех же дозах, наблюдался более длительный подъём CD34+ клеток в периферической крови в течение с 4 до 18 часов после введения препарата, пик был отмечен между 10 и 14 часами.

Дети

У 27 пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет включительно) с солидными опухолями оценивалась фармакокинетика плериксафора в дозах 0,16, 0,24 и 0,32 мг/кг массы тела.

После однократного подкожного введения для экспозиции плериксафора у детей была показана такая же, как у взрослых, дозопропорциональность в диапазоне от 0,16 до 0,24 мг/кг массы тела. Не наблюдалось увеличение экспозиции (AUC_0–9 ч) свыше 0,24 мг/кг массы тела (взрослая доза), возраст не оказывал клинически значимого эффекта на экспозицию. Параметры экспозиции препарата у детей были аналогичны параметрам экспозиции у взрослых.

Фармакокинетику плериксафора изучали у пациентов с лимфомой и множественной миеломой с применением клинической дозы (0,24 мг/кг) после предварительного лечения Г-КСФ (10 мкг/кг 1 раз в день в течение от 2 до 4 дней, при необходимости курс продлевали до 7 дней).

Для сравнения фармакокинетики и фармакодинамики плериксафора с применением доз 0,24 мг/кг массы тела или 20 мг было проведено исследование, касающееся отдалённых результатов у пациентов с неходжкинской лимфомой (N = 61, масса тела пациентов ≤70 кг), получавших плериксафор в этих дозах. Фиксированная доза 20 мг продемонстрировала в 1,43 раза большую системную экспозицию (AUC_0–10 ч) по сравнению с дозой 0,24 мг/кг массы тела и большую частоту ответа в достижении целевого значения, составляющего ≥5 × 10⁶CD34+клеток/кг. Медиана времени до достижения ≥5 × 10⁶CD34+ клеток/кг составила 3 дня для обеих групп лечения, профиль безопасности между группами также был сопоставим.

Абсорбция

Плериксафор быстро всасывается после подкожного введения, максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается приблизительно через 30–60 минут. После подкожного введения плериксафора в дозе 0,24 мг/кг, которому предшествовало предварительное лечение Г-КСФ в течение 4 дней подряд, C_max плериксафора в плазме крови и среднее значение AUC_0–24 составили (887 ± 217) нг/мл и (4337 ± 922) нг × ч/мл соответственно.

Распределение

Плериксафор умеренно связывается с белками плазмы человека (до 58 %). Кажущийся объём распрямления (V_d) плериксафора у людей составляет 0,3 л/кг, это говорит о том, что препарат склонен к распределению во внесосудистом пространстве, но не ограничен им.

Биотрансформация

В экспериментах in vitro плериксафор не подвергался метаболизму печёночными микросомами человека и эмбриональными гепатоцитами человека. Также in vitro было показано, что препарат не угнетает основные метаболизирующие изоферменты цитохрома P450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4/5). В экспериментах in vitro с человеческими гепатоцитами плериксафор не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Полученные данные позволяют предположить, что потенциал лекарственных взаимодействий, опосредованных системой P450, для плериксафора низок.

Элиминация

Основной путь элиминации плериксафора — выведение через почки. После введения плериксафора в дозе 0,24 мг/кг здоровым добровольцам с нормальной функцией почек, примерно 70 % препарата выводилось с мочой в неизменённом виде в течение первых 24 часов после введения. Период полувыведения (T_½) из плазмы составляет 3–5 часов. По данным исследований in vitro с использованием клеточных моделей MDCKII и MDCKII-MDR1, плериксафор не является субстратом или ингибитором P-гликопротеина.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У лиц с различной степенью почечной недостаточности клиренс плериксафора после однократной дозы (0,24 мг/кг) уменьшался; наблюдалась положительная корреляция с клиренсом креатинина. Средние показатели AUC_0–24 плериксафора у пациентов с лёгкой (клиренс креатинина 51–80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 31–50 мл/мин) и тяжёлой (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) степенью почечной недостаточности составили 5 410, 6 780 и 6 990 нг × ч/мл соответственно, что превышает значения экспозиции препарата, наблюдаемые при нормальной функции почек (5 070 нг × ч/мл). Почечная недостаточность не оказывала влияние на C_max.

Пол

Популяционный анализ не выявил различий фармакокинетики плериксафора по полу.

Пожилые

Популяционный анализ не выявил различий фармакокинетики плериксафора по возрасту.

Дети

Данные по фармакокинетике у детей ограничены.

Взрослые

Для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей аутотрансплантации в комбинации с Г-КСФ пациентам с лимфомой или множественной миеломой.

Дети в возрасте от 1 до 18 лет

Для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей аутотрансплантации в комбинации с Г-КСФ детям с лимфомой или солидными опухолями:

• при низком количестве циркулирующих стволовых клеток в день, запланированный
• для сбора после мобилизации с помощью Г-КСФ (с или без химиотерапии),

или

• для пациентов, которым ранее не удалось провести сбор достаточного количества гемопоэтических стволовых клеток.

• Повышенная чувствительность к плериксафору;
• беременность;
• лактация.

Применение при беременности

Данных по применению плериксафора у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие тератогенного действия препарата. Пациент должен быть проинформирован, что применение плериксафора во время беременности может привести к врождённым порокам развития. Применение плериксафора во время беременности возможно только в тех случаях, когда польза от применения превышает возможный потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста во время лечения необходимо использовать эффективные средства контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Данные о возможном проникновении плериксафора в грудное молоко отсутствуют, поэтому риск для грудного ребёнка не может быть исключён. Во время терапии плериксафором следует прекратить грудное вскармливание.

Лечение препаратом должен назначать и проводить квалифицированный онколог и/или гематолог. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы противоопухолевой терапии и лекарственной формы.

Данные по безопасности применения плериксафора в сочетании с Г-КСФ у онкологических пациентов с лимфомой и множественной миеломой были получены в 2 плацебо-контролируемых (фаза III) и 10 неконтролируемых исследованиях (фаза II) у 543 пациентов. Пациенты получали лечение плериксафором в дозе 0,24 мг/кг/сут подкожно. Длительность лечения в этих исследованиях составила от 1 до 7 дней непрерывно (медиана — 2 дня).

В двух исследованиях (фаза III) с участием пациентов с неходжкинской лимфомой и множественной миеломой (AMD3100-3101 и AMD3100-3102 соответственно) был исследован 301 пациент, получавший лечение плериксафором и Г-КСФ, и 292 пациента, получавших плацебо и Г-КСФ. Суточная доза Г-КСФ составляла 10 мкг/кг утром в течение 4 дней подряд до первой инъекции плериксафора или плацебо, а также каждое утро до проведения афереза.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые чаще наблюдались в группе, получавшей плериксафор и Г-КСФ, чем в группе плацебо и Г-КСФ. Частота нежелательных реакций, связанных с лечением, составила >1 % среди пациентов, получавших плериксафор, при мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и аферезе, а также перед химиотерапией/миелоаблятивной терапией при подготовке к трансплантации. Нежелательные реакции указаны в соответствии с системно-органным классом и частотой возникновения. Частоту определяли на основании следующих критериев: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1 000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко <1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

При использовании химиотерапии/абляции в рамках подготовки к трансплантации не было отмечено значимой разницы в частоте нежелательных реакций между группами лечения через 12 месяцев после трансплантации.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в группе плериксафора чаще, чем в группе плацебо, связанные с применением плериксафора при проведении мобилизации и афереза в III фазе исследований.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто — аллергические реакции, анафилактические реакции, включая анафилактический шок (см. разделы «Постмаркетинговые наблюдения» и «Меры предосторожности»).

Нарушения психики

Часто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головная боль, головокружение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, тошнота; часто — метеоризм, боли в животе, рвота, вздутие живота, сухость во рту, дискомфорт в эпигастральной области, запор, диспепсические явления, гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — гипергидроз, эритема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — артралгия, скелетно-мышечная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — реакции в местах инъекции; часто — усталость, недомогание.

Нежелательные реакции у пациентов с лимфомой и множественной миеломой, получавших плериксафор в контролируемых исследованиях III фазы и неконтролируемых исследованиях, включая исследование II фазы, в котором плериксафор использовали в режиме монотерапии для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, сходны. У пациентов с онкологическими заболеваниями частота нежелательных реакций не отличалась в зависимости от заболевания, возраста или пола.

Аллергические реакции

Аллергические реакции включали в себя одно или несколько следующих нежелательных явлений: крапивница (n=2), периорбитальный отёк (n=2), одышка (n=1) или гипоксия (n=1). Данные явления были лёгкой или умеренной степени тяжести и возникали в течение приблизительно 30 минут после введения плериксафора.

Инфаркт миокарда

Согласно клиническим исследованиям, 7 из 679 онкологических пациентов перенесли инфаркт миокарда после мобилизации стволовых клеток с помощью плериксафора и Г-КСФ. Все случаи инфаркта миокарда наблюдались как минимум через 14 дней после последнего введения плериксафора. Кроме того, две пациентки, участвовавшие в программе по применению исследуемого препарата в индивидуальном порядке, перенесли инфаркт миокарда после мобилизации стволовых клеток с помощью плериксафора и Г-КСФ. Один из случаев инфаркта миокарда произошёл через 4 дня после последнего введения плериксафора.

Отсутствие временной связи у 8 из 9 пациентов и профиль риска участников, перенёсших инфаркт миокарда, не позволяют считать плериксафор независимым фактором риска развития инфаркта миокарда у пациентов, получающих Г-КСФ.

Вазовагальные реакции

Вазовагальные реакции (ортостатическая гипотензия и/или синкопе) отмечались менее чем у 1 % участников клинических исследований по применению плериксафора (онкологических пациентов и здоровых добровольцев), получавших плериксафор в дозе <0,24 мг/кг. В большинстве случаев данные явления наблюдались в течение 1 час после введения плериксафора.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

В клинических исследованиях по применению плериксафора у онкологических пациентов сообщения о тяжёлых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта (включая диарею, тошноту, рвоту, боли в животе) регистрировались редко.

Парестезии

Часто наблюдаются у онкологических пациентов после аутотрансплантации вследствие проводимых многочисленных медицинских процедур. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы частота парестезий составила 20,6 и 21,2 % в группах плериксафора и плацебо соответственно.

Гиперлейкоцитоз

В исследованиях III фазы увеличение количества лейкоцитов за день до афереза или в любой день афереза до 100 × 10⁹/л и выше наблюдалось у 7 % пациентов, получавших плериксафор, и у 1 % пациентов, получавших плацебо. При этом осложнения или клинические проявления лейкоцитоза отсутствовали.

Пациенты пожилого возраста

24 % участников двух плацебо-контролируемых клинических исследований по применению плериксафора были старше 65 лет. Значимых различий по частоте нежелательных реакций в подгруппе пациентов пожилого возраста (по сравнению с пациентами более молодого возраста) не наблюдалось.

Постмаркетинговые наблюдения

Ниже приведены нежелательные реакции, которые были сообщены в постмаркетинговый период применения плериксафора в дополнение к тем, которые были зафиксированы во время клинических исследований. Частоту нежелательных реакций определить было невозможно, так как сообщения о них были получены из популяции с неопределённым количеством пациентов, также, как и возможную взаимосвязь с применением препарата.

Со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Нарушения психики

Необычные сновидения, ночные кошмары.

Случаев передозировки зафиксировано не было. С учётом ограниченных данных о применении препарата в дозе, превышающей рекомендованную (до 0,48 мг/кг), можно предположить, что частота нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, вазовагальных реакций, ортостатической гипотензии и/или синкопе может увеличиваться.

Исследования по изучению взаимодействий данного препарата не проводились. Тесты, проведённые in vitro, показали, что плериксафор не метаболизируется изоферментами цитохрома P450, а также не подавляет и не усиливает их активность. Согласно исследованиям in vitro, плериксафор не является субстратом или ингибитором P-гликопротеина.

Добавление ритуксимаба к режиму мобилизации (плериксафор и Г-КСФ) в клинических исследованиях с участием пациентов с неходжкинской лимфомой, не оказывало влияние на безопасность пациента или концентрацию CD34+ клеток.

Мобилизация опухолевых клеток у пациентов с лейкозами

Плериксафор и Г-КСФ назначали при остром миелоидном и плазмоцитарном лейкозах в рамках программы по применению исследуемого препарата в индивидуальном порядке. При этом в отдельных случаях наблюдалось увеличение числа циркулирующих лейкемических клеток. Плериксафор, назначаемый для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, может вызвать мобилизацию клеток опухоли с последующим их попаданием в продукт афереза. Поэтому плериксафор не рекомендуется применять при лейкозах для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и их последующего забора.

Гематологические эффекты

Гиперлейкоцитоз

Плериксафор, назначаемый в сочетании с Г-КСФ, увеличивает не только популяцию гемопоэтических стволовых клеток, но и количество циркулирующих лейкоцитов. Во время применения плериксафора следует контролировать количество лейкоцитов. Следует тщательно оценивать каждый случай назначения плериксафора пациентам, у которых количество нейтрофилов в периферической крови превышает 50 000 клеток/мкл.

Тромбоцитопения

Является известным осложнением афереза и наблюдается у пациентов, получающих плериксафор. Число тромбоцитов необходимо контролировать у всех пациентов, которые получают плериксафор и которым планируется проведение афереза.

Возможность мобилизации опухолевых клеток у пациентов с лимфомой и множественной миеломой

Последствия потенциальной реинфузии опухолевых клеток должным образом не изучены. При использовании плериксафора в сочетании с Г-КСФ (для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме или множественной миеломе) возможно высвобождение клеток опухоли из костного мозга и их последующий забор при лейкоферезе.

Клиническое значение возможного риска мобилизации опухолевых клеток определено не полностью. В клинических исследованиях с участием пациентов с неходжкинской лимфомой и множественной миеломой не наблюдалось мобилизации клеток опухоли при применении плериксафора.

Аллергические реакции

Легкие и средней степени аллергические реакции (см. раздел «Побочные действия») разрешались спонтанно или курировались соответствующей терапией (например антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды, гидратация, оксигенотерапия). Серьёзные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции, некоторые из которых были угрожающие жизни с клинически значимым снижением артериального давления и шоком, были зарегистрированы у пациентов, получающих плериксафор. Рекомендуется наблюдение пациентов во время и после введения плериксафора в течение, по крайней мере, 30 минут после каждого применения препарата. Потенциальный риск аллергических реакций требует соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Вазовагальные реакции

После подкожной инъекций препарата могут отмечаться вазовагальные реакции, ортостатическая гипотензия и/или синкопе (см. раздел «Побочные действия»). В связи с возможностью развития таких реакций необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности. В основном эти реакции развивались в течение 1 часа после применения плериксафора.

Спленомегалия

В доклинических исследованиях наблюдалось увеличение абсолютной и относительной массы селезёнки, связанное с экстрамедуллярным кроветворением, при длительном (2–4 недели) ежедневном введении плериксафора крысам (подкожные инъекции; доза препарата превышала дозу, рекомендованную для человека, в 4 раза).

В клинических исследованиях влияние плериксафора на размер селезёнки специально не оценивалось. Таким образом, нельзя полностью исключить возможность увеличения селезёнки на фоне приёма плериксафора и Г-КСФ. В очень редких случаях назначение Г-КСФ приводит к разрыву селезёнки. Об этом следует помнить, когда пациенты, получающие плериксафор в сочетании с Г-КСФ, предъявляют жалобы на боли в левом подреберье и/или в области лопатки или плеча.

Контроль лабораторных показателей

У пациентов, получающих плериксафор и проходящих аферез, необходимо контролировать число лейкоцитов и тромбоцитов крови.

Поскольку у некоторых пациентов наблюдалось головокружение, утомляемость или вазовагальные реакции, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

• АТХ

  L03AX16

• Фармакологическая группа

  Прочие иммуномодуляторы

• Коды МКБ 10

  C85 Другие и неуточнённые типы неходжкинской лимфомы

  C90.0 Множественная миелома

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)