Помалидомид

Помалидомид обладает прямой антимиеломной тумороцидной активностью, демонстрирует иммуномодулирующее действие и угнетает стромальные клетки, поддерживающие рост опухолевых клеток миеломы. Помалидомид избирательно угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз гематопоэтических клеток опухоли. Кроме того, помалидомид угнетает пролиферацию линий клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду, и обладает синергизмом с дексаметазоном по способности вызывать апоптоз как чувствительных, так и устойчивых к леналидомиду линий опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет с участием T-клеток и природных киллеров и угнетает образование провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α, TNF-α, и интерлейкина-6, IL-6) моноцитами. Помалидомид также тормозит ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия.

Абсорбция

После однократного приёма внутрь всасывание помалидомида составляет не менее 73 %, и максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 2–3 часа. Системное воздействие помалидомида (по показателю AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»)) возрастает почти линейно и пропорционально дозе. При многократном дозировании степень накопления помалидомида составляет 27–31 % по AUC.

При совместном приёме с высококалорийной пищей со значительным содержанием жиров скорость всасывания помалидомида замедляется, значение C_max снижается примерно на 25 %, но общее всасывание практически не изменяется, величина AUC уменьшается всего на 8 %. Поэтому помалидомид можно принимать вне зависимости от приёма пищи.

Распределение

Средний кажущийся объём распределения (Vd/F) помалидомида находится в пределах 62–138 л. После применения помалидомида в течение 4 дней по 2 мг в день он обнаруживается в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67 % от уровня в плазме крови, который достигается через 4 часа (примерное время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max)) после приёма препарата. In vitro связывание энантиомеров помалидомида с белками плазмы крови человека находится в пределах от 12 до 44 % и не зависит от концентрации.

Биотрансформация

У здоровых добровольцев после однократного приёма внутрь ₁₄C-помалидомида (2 мг) основным компонентом в крови был помалидомид (примерно 70 % от уровня радиоактивности плазмы). Количество метаболитов не превышало 10 % относительно исходного соединения или общего уровня радиоактивности плазмы.

Гидроксилирование с последующей глюкуронизацией или гидролизом является основным метаболическим путем. In vitro изоферменты системы цитохрома P450CYP1A2 и CYP3A4оказались главными ферментами, участвующими в гидроксилировании помалидомида. Меньшее значение имели изоферменты CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp) in vitro. Комбинированное применение помалидомида с активным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с мощным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином не оказывало клинически значимый эффект на экспозицию помалидомида. Совместное применение активного ингибитора CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало воздействие помалидомида на 104 % при 90 % доверительном интервале (88–122 %) в сравнении с комбинацией Помалидомид + Кетоконазол. Если совместно с помалидомидом применяется активный ингибитор CYP1A2 (например ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин), пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных лекарственных реакций.

На основании данных in vitro помалидомид не индуцирует и не угнетает изоферменты системы цитохрома P450, не ингибирует другие изученные транспортёры лекарственных средств. При комбинировании помалидомида с субстратами таких путей клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны.

Выведение

Средний период полувыведения (T_½) помалидомида из плазмы крови составляет 9,5 часа у здоровых добровольцев и 7,5 часа у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс (CL/F) помалидомида составляет приблизительно 7–10 л/ч.

У здоровых добровольцев после однократного приёма внутрь ₁₄C-помалидомида (2 мг) примерно 73 и 15 % радиоактивной дозы выводилось через почки и кишечник. При этом около 2 и 8 % дозы помалидомида с углеродной меткой выводилось через почки и кишечник в неизменённом виде.

Помалидомид в значительной степени подвергается биотрансформации, и образующиеся метаболиты выводятся преимущественно через почки. Три основных метаболита, образовавшиеся в результате гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронизацией, составляют соответственно 23, 17 и 12 % от общего содержания метаболитов в моче.

Количество метаболитов, образовавшихся с участием цитохрома P450, составило примерно 43 % от уровня общей радиоактивности, а не-CYP-зависимых гидролитических метаболитов — 25 %. В неизменённом виде выводится 10 % помалидомида (2 % через почки и 8 % через кишечник).

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Данных о применении помалидомида у детей и подростков (<18 лет) нет.

Пожилые

Данных о фармакокинетике помалидомида у пожилых пациентов нет. В клинических исследованиях не требовалось изменения дозы у пациентов старше 65 лет, получавших помалидомид.

Почечная недостаточность

Исследования помалидомида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Печёночная недостаточность

Исследования помалидомида у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились.

Результаты доклинического изучения безопасности

В токсикологическом исследовании на крысах помалидомид обладал хорошей переносимостью в дозах 50, 250 и 1 000 мг/кг/день с многократным дозированием в течение 6 месяцев. Не отмечено нежелательных реакций на препарат при дозировании помалидомида вплоть до 1 000 мг/кг/день (что в 175 раз выше терапевтической дозы, равной 4 мг). Помалидомид не проявлял мутагенное действие и не вызывал хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека или образования микроядер в полихроматических эритроцитах костного мозга крыс в дозах до 2 000 мг/кг/день. Помалидомид обладал тератогенным эффектом как у крыс, так и у кроликов при применении в период основного органогенеза.

Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения.

Повышенная чувствительность к помалидомиду, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

Для женщин: сохранённый детородный потенциал, за исключением случаев когда соблюдены все необходимые условия Программы предохранения от беременности (см. раздел «Особые указания»).

Для мужчин: невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».

Больные с почечной и/или печёночной недостаточностью, а также больные, имеющие тромбоз глубоких вен (в том числе в анамнезе); больные с наличием факторов риска тромбоэмболий (заболевания сердца или лёгких, повышенное артериальное давление или повышенная концентрация холестерина в крови, курильщики); совместный приём с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно с лекарственными средствами, обладающими эритропоэтической активностью, и в комбинации с гормонозаместительной терапией (см. также разделы «Побочные действия» и «Взаимодействие»); больные с распространённой стадией заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой в связи с потенциальным риском развития синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Особые указания»); больные с нейропатией (в том числе и в анамнезе).

Применение при беременности

Помалидомид может обладать тератогенным действием у людей. Препарат противопоказан во время беременности и у женщин с сохранённым детородным потенциалом, за исключением случаев соблюдения всех условий предохранения от беременности (см. разделы «Противопоказания», «Меры предосторожности» и «Особые указания»).

Применение в период грудного вскармливания

Не установлено, выделяется ли помалидомид с грудным молоком человека. Помалидомид обнаруживался в молоке крыс, которым вводили данное лекарственное средство. Учитывая возможность нежелательного действия помалидомида на новорождённых, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо приём помалидомида, принимая во внимание важность приёма данного препарата для матери.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции, как минимум, за 4 недели до начала терапии и, как минимум, 4 недели после введения последней дозы препарата.

Фертильность

У животных помалидомид неблагоприятно влияет на фертильность и обладает тератогенным эффектом. Помалидомид проникает через плаценту и обнаруживается в крови плода (согласно данным, полученным на кроликах).

Помалидомид проникает в семенную жидкость (сперму) человека.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы терапии и лекарственной формы.

Краткая оценка профиля безопасности

Во время клинических исследований наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) были нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия (45,7 %), нейтропения (45,3 %) и тромбоцитопения (27 %); среди общих нарушений преобладали повышенная утомляемость (28,3 %), повышение температуры (21 %) и периферические отёки (13 %); среди инфекций и паразитарных заболеваний — пневмония (10,7 %). Как побочное действие периферическая нейропатия зарегистрирована у 12,3 % пациентов, а венозные эмболические и тромботические нарушения (ВЭТН) осложнения — у 3,3 % больных. Наиболее частыми НЛР 3-й или 4-й степени были нарушения со стороны крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7 %), анемию (27 %) и тромбоцитопению (20,7 %); среди инфекций и инвазий — пневмония (9 %); среди общих расстройств и нарушений в месте введения препарата — повышенная утомляемость (4,7 %), повышение температуры (3 %) и периферические отёки (1,3 %). Наиболее частой серьёзной НЛР оказалась пневмония (9,3 %). Из других серьёзных НЛР зарегистрированы фебрильная нейтропения (4 %), нейтропения (2 %), тромбоцитопения (1,7 %) и ВЭТН (1,7 %).

Нежелательные реакции чаще возникали во время первых двух циклов лечения помалидомидом.

НЛР, возникавшие у больных при лечении комбинацией помалидомида и дексаметазона, представлены ниже в соответствии с классификацией поражений органов и систем органов MedDRA с учётом частоты всех НЛР и частоты НЛР 3-й или 4-й степени тяжести.

Побочные эффекты сгруппированы по системам и органам в соответствии со словарём MedDRA и классификацией частоты развития нежелательных реакций ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1 000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

НЛР, зарегистрированные в клинических исследованиях у пациентов с рефрактерной множественной миеломой на фоне терапии помалидомидом и дексаметазоном

НЛР всех степеней тяжести

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — пневмония; часто — нейтропенический сепсис, бронхопневмония, бронхит, ОРВИ, острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — снижение аппетита; часто — гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы

Часто — заторможенность, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор.

Нарушения психики

Часто — спутанность сознания.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто — вертиго.

Со стороны сосудов

Часто — тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — одышка, кашель; часто — тромбоэмболия лёгочной артерии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, тошнота, запор; часто — рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь, кожный зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто — боль в костях, мышечный спазм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны половых органов и молочных желёз

Часто — боли в области малого таза.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры, периферические отёки.

Изменения лабораторных показателей

Часто — нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ.

НЛР 3–4 степени тяжести

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — нейтропенический сепсис, пневмония, бронхопневмония, ОРВИ, острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей; нечасто — бронхит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — гиперкалиемия, гипонатриемия; нечасто — снижение аппетита.

Нарушения психики

Часто — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы

Часто — заторможенность; нечасто — периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто — вертиго.

Со стороны сосудов

Нечасто — тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — одышка; нечасто — тромбоэмболия лёгочной артерии, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — диарея, рвота, запор; нечасто — тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто — боль в костях; нечасто — мышечный спазм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочных желёз

Часто — боли в области малого таза.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — повышенная утомляемость, повышение температуры, периферические отёки.

Изменения лабораторных показателей

Часто — нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ.

Описание отдельных НЛР

Тератогенность

Помалидомид структурно сходен с талидомидом, известным тератогеном для человека, который вызывает тяжёлые, угрожающие жизни врождённые дефекты. Обнаружено тератогенное действие помалидомида в период основного органогенеза при его применении у крыс и кроликов. При применении помалидомида по время беременности у людей вероятно проявление тератогенного действия (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Нейтропения и тромбоцитопения

Нейтропения была зарегистрирована у 45,3 % пациентов, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. Нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести возникала у 41,7 % больных, принимавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе, при этом нейтропения редко была серьёзной (2 % больных), не приводила к прекращению лечения, была причиной перерыва в лечении у 21 % пациентов и причиной снижения дозы у 7,7 % больных.

Фебрильная нейтропения (ФН) была отмечена у 6,7 % больных на фоне помалидомида в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. Все проявления были 3-й и 4-й степени тяжести. ФН признана серьёзной у 4 % пациентов, была причиной перерыва в лечении у 3,7 % больных, причиной снижения дозы у 1,3 % пациентов. Ни у одного пациента лечение полностью не прекращалось.

Тромбоцитопения была зарегистрирована у 27 % больных, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени тяжести была у 20,7 % больных, при этом тромбоцитопения расценена как серьёзная у 1,7 % пациентов, стала причиной снижения дозы у 6,3 %, перерыва в лечении у 8 % и прекращения лечения у 0,7 % больных.

Инфекции

Инфекции оказались наиболее частым негематологическим проявлением токсичности: они зарегистрированы у 55 % больных при лечении помалидомидом в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. Примерно половина этих инфекций была 3-й или 4-й степени тяжести. Наиболее частыми осложнениями были пневмония и инфекции верхних дыхательных путей (у 10,7 и 9,3 % больных соответственно). В 24,3 % случаев инфекции были серьёзными, и у 2,7 % больных оказались фатальными (5-я степень тяжести). Инфекции потребовали прекращения лечения у 2 % больных, прерывания лечения у 14,3 % и снижения дозы у 1,3 % пациентов.

Тромбоэмболические осложнения

ВЭТН выявлены у 3,3 % больных, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. ВЭТН 3-й или 4-й степени тяжести отмечены у 1,3 % больных, у 1,7 % больных ВЭТН признаны серьёзными. ВЭТН не сопровождались фатальным исходом и не требовали прекращения лечения.

Профилактическое применение ацетилсалициловой кислоты (или других антигрегантов у пациентов с высоким риском) было обязательным. При отсутствии противопоказаний рекомендовалось также лечение антикоагулянтами.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия, в основном 1-й или 2-й степени тяжести, отмечалась у 12,3 % больных при лечении помалидомидом в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. Реакции 3-й или 4-й степени тяжести зарегистрированы у 1 % больных.

Серьёзных периферических нейропатий не развивалось, а лечение в этой связи было прекращено у 0,3 % пациентов.

Медиана времени до манифестации периферической нейропатии составляла 2,1 недели при колебаниях от 0,1 до 48,3 недели.

Медиана времени до разрешения этого осложнения составляла 22,4 недели.

Помалидомид в высоких однократных дозах до 50 мг у здоровых добровольцев и в дозах 10 мг при повторных ежедневных приёмах у пациентов с множественной миеломой не вызывал серьёзных нежелательных явлений, обусловленных передозировкой.

Специфические рекомендации по лечению передозировки помалидомида отсутствуют. Неизвестно, выводится ли помалидомид и его метаболиты диализом. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Влияние помалидомида на другие препараты

Считается, что помалидомид не вызывает клинически значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий, связанных с угнетением или индукцией изоферментов цитохрома P450 или активацией или угнетением транспортных систем, при совместном применении с субстратами этих ферментов или транспортёрами. Возможность таких лекарственных взаимодействий, включая влияние помалидомида на фармакокинетику КОК, клинически не оценивалась (см. «Побочные действия» и «Меры предосторожности»).

Влияние других лекарственных препаратов на помалидомид

Помалидомид частично метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3A4/5 и является субстратом P-gp. Комбинированное применение помалидомида с активным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с мощным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически значимо не влияло на действие помалидомида. Совместное применение активного ингибитора CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало воздействие помалидомида на 104 % при 90 % доверительном интервале (88–122 %) в сравнении с комбинацией Помалидомид + Кетоконазол. Если активный ингибитор CYP1A2 (например ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин) применяют совместно с помалидомидом, то у таких больных необходимо тщательно мониторировать НЛР.

Дексаметазон

Комбинированная терапия помалидомидом в повторных дозах до 4 мг и дексаметазоном в дозах 20–40 мг (слабо–умеренный индуктор некоторых изоферментов CYP, включая CYP3A) у больных с множественной миеломой не сопровождалась нарушением фармакокинетики помалидомида по сравнению с монотерапией помалидомидом.

Влияние дексаметазона на варфарин не изучено, поэтому рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию варфарина на фоне комбинированной терапии.

Программа предохранения от беременности

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться на всех пациентов, если достоверно не доказано отсутствие у них детородного потенциала.

Для женщин без детородного потенциала

Женщины, проходящие лечение или являющиеся сексуальным партнёром пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:

• возраст ≥50 лет и длительность естественной аменореи ≥1 года (аменорея вследствие противоопухолевой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие детородного потенциала);
• ранняя недостаточность яичников, подтверждённая врачом-гинекологом;
• двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
• генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.

Консультирование

Применение помалидомида у женщин с сохранённым детородным потенциалом противопоказано в случае, если невыполнимо одно из следующих условий.

Женщина должна:

• понимать возможность тератогенного действия помалидомида на плод;
• понимать необходимость постоянного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недели после окончания лечения помалидомидом;
• даже в случае аменореи соблюдать все правила эффективной контрацепции;
• быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;
• знать и понимать возможные последствия в случае наступления беременности на фоне приёма помалидомида, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;
• понимать необходимость соблюдения всех правил эффективной контрацепции на фоне помалидомида, приём которого можно начинать сразу после получения отрицательных результатов теста на беременность
• осознавать необходимость проведения теста на беременность и выполнять его каждые 4 недели;
• подтвердить, что понимает риск и необходимые меры предосторожности, связанные с приёмом помалидомида.

Врач должен убедиться, что женщина с сохранённым детородным потенциалом:

• соответствует всем условиям Программы предупреждения беременности, включая адекватный уровень понимания её требований;
• согласна с вышеперечисленными условиями.

Применение у мужчин

Данные изучения фармакокинетики помалидомида у добровольцев (мужчин) свидетельствуют о том, что помалидомид может содержаться в семенной жидкости пациента. В качестве меры предосторожности все мужчины, принимающие помалидомид, должны соблюдать следующие условия.

Мужчина должен:

• понимать возможный риск тератогенного действия помалидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохранённым детородным потенциалом;
• понимать необходимость использования презервативов при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохранённым детородным потенциалом, не использующей надёжные методы контрацепции, в период лечения и в течение 7 дней после приостановки и/или завершения лечения. Даже после вазэктомии мужчина должен использовать презерватив при сексуальном контакте с беременной женщиной, поскольку и в отсутствие сперматозоидов его семенная жидкость может содержать помалидомид;
• понимать, что, если партнёрша забеременела во время его лечения помалидомидом или в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом, он должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, а партнёрше рекомендуется обратиться к врачу-тератологу для обследования и консультации.

Правила контрацепции

Женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения помалидомидом даже в случае перерыва в лечении. Исключение составляют пациентки, которые на протяжении длительного времени полностью воздерживаются от сексуальных отношений, что подтверждается ежемесячно. Если пациентке не подобран аффективный метод контрацепции, её необходимо направить к гинекологу для подбора метода контрацепции и начала его применения.

К примерам высокоэффективных методов контрацепции относят:

• подкожные гормональные импланты;
• внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;
• депо-препараты медроксипрогестерона ацетата;
• перевязку маточных труб;
• сексуальные отношения с партнёром, перенёсшим вазэктомию; вазэктомия подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости;
• прогестеронсодержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например дезогестрел).

Приём КОК не рекомендован больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения помалидомидом и дексаметазоном. Если пациентка использует КОК, её следует перевести на один из эффективных методов контрацепции, перечисленных выше. Повышенный риск развития тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приёма КОК. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфекционных осложнений в момент их установки и с нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациенткам с нейтропенией, использующим эти способы контрацепции, следует профилактически назначать антибиотики.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении.

Тесты на беременность

В соответствии с принятой практикой, тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл должны проводиться под контролем врача всеми женщинами с сохранённым детородным потенциалом, включая тех, которые полностью и длительно воздерживаются от сексуальных отношений.

Согласно рекомендациям, проведение теста на беременность, назначение и выдача помалидомида должны проводиться в один и тот же день. Женщина с сохранённым детородным потенциалом должна получить помалидомид не позднее 7 дней после назначения лечения.

До начала лечения

После того как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тест выполняется под контролем лечащего врача в день назначения помалидомида или за 3 дня до визита к лечащему врачу. Тест должен подтвердить отсутствие у пациентки беременности на момент начала приёма помалидомида.

Во время и после лечения

Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, Тесты выполняются в день визита или в течение 3 дней перед визитом к лечащему врачу.

Мужчины

Помалидомид обнаруживается в семенной жидкости человека в ходе лечения этим препаратом. В качестве меры предосторожности и принимая во внимание те группы пациентов, у которых возможна пролонгация времени элиминации помалидомида, как например пациенты с почечной недостаточностью, все мужчины, принимающие помалидомид, включая перенёсших вазэктомию, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерывов в лечении и в течение 7 дней после прекращения лечения, если их партнёрша беременная женщина или женщина с сохранённым детородным потенциалом, не пользующаяся контрацепцией.

Пациентам не разрешается быть донорами крови, семени или спермы на протяжении всего времени лечения (включая перерывы в лечении) и в течение 7 дней после завершения приёма помалидомида.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать препарат другим лицам. По окончании лечения неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение. Пациентам не разрешается быть донорами крови, семени или спермы на протяжении всего времени лечения (включая перерывы в лечении) и в течение 7 дней после завершения приёма помалидомида.

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

Чтобы помочь пациентам избежать воздействия помалидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы по мерам предосторожности в отношении вероятной тератогенности помалидомида, способам контрацепции перед началом терапии и руководство по проведению необходимых тестов на беременность. Врач должен информировать пациента о возможном тератогенном риске помалидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой предохранения от беременности и обеспечить пациента обучающей брошюрой, карточкой пациента и/или эквивалентным способом контроля в соответствии с национальной системой карточек пациентов. Контролируемая система распределения включает использование карточек пациентов и/или эквивалентного способа контроля назначений и/или выдачи препарата и сбора подробных данных, относящихся к назначениям, с целью тщательного мониторирования случаев применения по показаниям, не зарегистрированным в Российской Федерации.

Проведение теста на беременность, назначение и выдачу препарата рекомендуется проводить в один день. Выдача помалидомида женщинам с сохранённым детородным потенциалом должна происходить не позже 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача.

Выдача препарата женщинам с сохранённым детородным потенциалом должна производиться не более чем на 4 неделе лечения, всем остальным категориям пациентов — не более чем на 12 неделе.

Лечение помалидомидом необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта.

Гематологические осложнения

У больных рецидивирующей/резистентной множественной миеломой в группе НЛР 3-й или 4-й степени тяжести наиболее часто регистрируется нейтропения; следующие по частоте — анемия и тромбоцитопения. У больных необходимо мониторировать нежелательные гематологические реакции, особенно нейтропению. Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о повышении температуры. Врачи должны наблюдать за больными в отношении симптомов повышенной кровоточивости, включая носовые кровотечения, особенно при сопутствующей терапии препаратами, повышающими риск кровотечений. Полный анализ крови необходимо выполнить до начала лечения, затем еженедельно в течение первых 8 недель, далее 1 раз в месяц. Может потребоваться изменение дозы помалидомида, применение кровезаменителей и/или препаратов фактора роста.

Тромбоэмболические осложнения

У больных при лечении помалидомидом в комбинации с дексаметазоном развивались венозные тромбоэмболические осложнения (в основном тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии) и артериальные тромботические нарушения. Больные с наличием факторов риска тромбоэмболии, включая предшествующие тромбозы, должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо предпринять все возможные меры для минимизации факторов риска (например курение, гипертензия, гиперлипидемия). Больные и врачи должны следить за признаками и симптомами тромбоэмболий. Больных необходимо предупредить, что им следует обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боли в груди, отёки рук и ног. При отсутствии противопоказаний рекомендуется лечение антикоагулянтами (такими как ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрел), особенно у больных с дополнительными факторами риска тромбоза.

Решение о проведении профилактических мероприятий принимается после тщательной оценки факторов риска у каждого больного. В клинических исследованиях больные профилактически получали ацетилсалициловую кислоту или другую противотромботическую терапию. Применение эритропоэтических средств сопровождается риском тромботических осложнений, включая тромбоэмболии. Следовательно, эритропоэтические препараты, а также другие лекарственные средства, которые могут повышать риск тромбоэмболий, должны применяться с осторожностью.

Периферическая нейропатия

Больных с периферической нейропатией >2-й степени тяжести не включали в клинические исследования помалидомида. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким больным нужно проявлять осторожность.

Выраженное нарушение функции сердца

Больных с выраженными нарушениями функций сердца (застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по NYHA), инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до начала исследования, нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) не включали в клинические исследования помалидомида. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким больным нужно проявлять осторожность.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Наибольший риск СЛО имеется у больных с большой опухолевой нагрузкой на момент начала лечения. За этими больными должно быть организовано тщательное наблюдение с применением соответствующих профилактических мер.

Первичные опухоли другой локализации

Образование первичных злокачественных опухолей другой локализации зарегистрировано у больных, получавших помалидомид. Врач должен тщательно обследовать больных до и во время лечения с помощью стандартных методов скрининга новообразований для выявления первичной опухоли другой локализации и, при необходимости, назначить соответствующее лечение.

Аллергические реакции

Больных с серьёзными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе не включали в клинические исследования помалидомида. Такие больные могут иметь повышенный риск развития реакций гиперчувствительности и не должны получать помалидомид.

Головокружение и спутанность сознания

Имеются сообщения о возникновении головокружений и спутанности сознания на фоне помалидомида. Больным следует избегать ситуаций, когда головокружение и спутанность сознания могут представлять проблему, и не принимать другие препараты, которые могут вызывать такие же нарушения, без предварительной медицинской консультации.

Меры предосторожности при утилизации и обращении

Капсулы помалидомида нельзя раскрывать или разламывать. При попадании порошка помалидомида на кожу, её необходимо немедленно промыть водой с мылом. При контакте помалидомида со слизистыми оболочками, их следует тщательно промыть водой.

Неиспользованный помалидомид и загрязнённые им материалы должны быть утилизированы в соответствии с установленными требованиями. По окончании лечения неиспользованное лекарственное средство рекомендуется возвратить в медицинское учреждение.

Помалидомид обладает незначительным или умеренным влиянием на способность управлять автомобилем или механизмами. Некоторые побочные действия помалидомида, такие как повышенная утомляемость, заторможенность, спутанность сознания и головокружение, могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении таких нежелательных явлений следует воздержаться от данных видов деятельности.

• АТХ

  L04AX06

• Фармакологические группы

  Прочие противоопухолевые препараты

  Иммунодепрессанты

• Код МКБ 10

  C90.0 Множественная миелома

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)