Позаконазол

Позаконазол — противогрибковый препарат с широким спектром противогрибковой активности. Ингибирует фермент ланостерол14α-деметилазу (СYР51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов.

Активен в отношении возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, включая штаммы, резистентные к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину B.

Активен в отношении грибов рода Candida (С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis, С. Lusitaniae), грибов рода Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus, A. Ochraceus), Absida spp., Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp, Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp, Rhizopus spp.

В экспериментальных исследованиях in vitro показана также активность позаконазола в отношении следующих микроорганизмов: рода Candida (С. dubliniensis, С. famata, С. guilliermondii, С. lusitaniae, С. kefyr, С. rugosa, С. tropicalis, С. zeylanoides, С. inconspicua, С. lipolytica, С. norvegensis, С. Pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, Pichia spp., Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Pcedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, Absida spp., Apophysomyces spp, Bipolaris spp., Curvularia spp., Microsporum spp, Paecilomyces spp., Penicillium spp., Trichophyton spp. Однако в клинических исследованиях эффективность и безопасность позаконазола при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не изучены.

В лабораторных условиях не удалось получить штаммов Сandida albicans, устойчивых к позаконазолу. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы Aspergillus fumigatus, показавшие снижение чувствительности к позаконазолу, встречались с частотой от 1 × 10^-8 до 1 × 10^-9. Клинические изоляты Candida albicans и Aspergillus fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазолу встречаются редко. В этих редких случаях не установлено отчётливой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазолу и его клинической неэффективностью. Известны случаи клинической эффективности позаконазола при микозах, обусловленных устойчивыми к азольным антимикотикам или амфотерицину B возбудителями, против которых позаконазол был активен in vitro. Критерии клинического значения чувствительности in vitro каких-либо грибов к позаконазолу не установлены.

Абсорбция

После приёма внутрь продолжительность абсорбции позаконазола составляет 3–5 часов. Позаконазол отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приёме в дозах до 800 мг. При дозах более 800 мг/сут увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение pH желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола. По сравнению с приёмом натощак, AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») позаконазола при приёме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается примерно в 2,6 раза, а при приёме с жирной пищей (примерно 50 г жира) — в 4 раза.

Разделение суточной дозы на два приёма (по 400 мг) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184 % по сравнению с однократным приёмом 800 мг.

Распределение

Позаконазол отличается высоким объёмом распределения (V_d) — 1 774 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбуминами) — более 98 %. Равновесное состояние достигается через 7–10 суток многократного приёма.

Биотрансформация

Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов CYP450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные коньюгаты позаконазола и небольшая доля метаболитов, окисляющихся при участии изоферментов CYP450.

Элиминация

Позаконазол медленно выводится из организма, средний период полувыведения (T_½) составляет 35 часов (20–66 часов), а общий клиренс 32 л/ч. Выводится преимущественно через кишечник (77 %), при этом 66 % приходится на неизменённое вещество. Почечный клиренс составляет примерно 14 % (исходное вещество составляет менее 0,2 %). Экскреция почками и через кишечник в виде метаболитов составляет примерно 17 % от введённой дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

После применения позаконазола в суточной дозе 800 мг, разделённой на несколько приёмов, концентрация в плазме у пациентов в возрасте 8–17 лет была сравнима с этим показателем у пациентов в возрасте 18–64 лет (в среднем, 776 нг/мл и 817 нг/мл соответственно). Фармакокинетических данных для детей младше 8 лет не имеется.

У пожилых людей отмечено увеличение максимальной плазменной концентрации (C_max) на 26 % и AUC на 29 % по сравнению с людьми в возрасте 18–45 лет. Однако в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазола у людей молодого и пожилого возраста были сходными. Поэтому коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Фармакокинетика позаконазола не зависит от пола.

Отмечено небольшое (на 16 %) снижение AUC и C_max позаконазола у лиц негроидной расы по сравнению с европеоидами. Коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

При однократном применении позаконазола почечная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести не оказывала влияния на фармакокинетику препарата, поэтому коррекции дозы у этой категории пациентов не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени AUC позаконазола сильно варьировала (коэффициент вариации 96 %) по сравнению с другими пациентами с почечной недостаточностью (коэффициент вариации <40 %). Однако, поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, маловероятно, что тяжёлая почечная недостаточность влияет на фармакокинетику препарата, поэтому коррекции дозы не требуется и в этом случае.

У больных с печёночной недостаточностью отмечено увеличение T_½ (26,6; 35,3 и 46,1 часа для печёночной недостаточности лёгкой, средней и тяжёлой степени по классификации Чайлд-Пью соответственно), по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Ввиду ограниченности фармакокинетических данных рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печёночной недостаточностью не разработаны.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций — при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций, например у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносупрессоров.

Лечение инвазивных грибковых инфекций:

• инвазивный кандидоз или кандидоз пищевода, рефрактерные к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.
• инвазивный аспергиллез, рефрактерный к амфотерицину B или итраконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.
• зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, рефрактерные к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при их непереносимости.
• фузариоз, рефрактерный к амфотерицину B, или при его непереносимости.
• хромомикоз и мицетома, рефрактерные к итраконазолу, или при его непереносимости.
• кокцидиоидоз, рефрактерный к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.

Рефрактерностью считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 дней (при кандидемии — в течение 3 дней, при кандидозе пищевода — в течение 14 дней, при других формах инвазивного кандидоза — 7 дней).

Лечение орофарингеального кандидоза — терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжёлой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия.

Совместное применение с алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма); совместное применение с субстратами CYP3A4 — терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином (в связи с риском повышения концентрации активных веществ в крови, последующего удлинения интервала QTc и, в редких случаях, развития желудочковой аритмии типа «пируэт»; совместное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы — симвастатином, ловастатином и аторвастатином (в связи с риском повышения концентраций данных препаратов в крови и развития рабдомиолиза); повышенная чувствительность к позаконазолу.

При повышенной чувствительности к другим азольным соединениям в анамнезе; при тяжёлом нарушении функции печени; при врождённом или приобретённом удлинении интервала QTc; при кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью; при синусовой брадикардии; при диагностированных симптоматических аритмиях; при совместном приёме с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc (кроме перечисленных в разделе «Противопоказания») — в связи с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения позаконазола при беременности не проведено.

В исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам, способным к деторождению, рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения позаконазолом. Использование позаконазола во время беременности противопоказано, если преимущества лечения для женщины значительно не перевешивают потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения позаконазола в период грудного вскармливания не проведено.

Позаконазол экскретируется с молоком у лактирующих крыс. Экскреция позаконазола с молоком у людей не изучена. При назначении позаконазола кормление грудью следует прекратить.

Для лечения инвазивных грибковых инфекций назначают по 400 мг 2 раза/сут. Пациентам, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, рекомендуется назначать по 200 мг 4 раза/сут. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения.

Для лечения орофарингеального кандидоза в первый день лечения назначают 200 мг 1 раз/сут (вводная доза), затем по 100 мг 1 раз/сут в течение последующих 13 дней.

Для лечения орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазопу и/или флуконазолу назначают по 400 мг 2 раза/сут. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения.

Увеличение дозы позаконазола свыше 800 мг/сут не приводит к повышению эффективности лечения.

Для профилактики инвазивных грибковых инфекций назначают по 200 мг 3 раза/сут. Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мкл.

При нарушении функции почек коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетические данные по применению позаконазола при нарушении функции печени ограничены, поэтому рекомендации по коррекции дозы у данной группы пациентов не разработаны. У небольшого числа пациентов со сниженной функцией печени наблюдалось увеличение T_½ позаконазола.

Препарат следует принимать во время еды. Пациентам, которые не могут совмещать приём препарата с обычной пищей, для улучшения абсорбции позаконазола следует принимать препарат одновременно с приёмом жидких нутрицевтиков.

Со стороны системы кроветворения

Часто — нейтропения; иногда — тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, кровотечения (неуточнённые).

Со стороны свёртывающей системы крови

Редко — нарушения свёртывания крови (неуточнённые).

Со стороны эндокринной системы

Редко — надпочечниковая недостаточность, снижение уровня гонадотропинов.

Со стороны центральной и периферической нервных систем

Часто — парестезии, головокружение, сонливость, головная боль; иногда — судороги, невропатия, гипестезия, тремор; редко — обморок, энцефалопатия, периферическая невропатия, психоз, депрессия.

Со стороны органов чувств

Иногда — нечёткость зрения; редко — диплопия, скотома (дефект поля зрения), нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Иногда — удлинение интервала QTc/QT, изменения на ЭКГ, пальпитация, повышение или понижение артериального давления; редко — желудочковая аритмия типа «пируэт», внезапная смерть, желудочковая тахикардия, остановка сердца и дыхания, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен (неуточнённый).

Со стороны дыхательной системы

Редко — лёгочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — рвота, тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, вздутие живота, анорексия, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ, увеличение содержания билирубина в крови; иногда — панкреатит, повреждение гепатоцитов, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости; редко — желудочно-кишечное кровотечение, непроходимость кишечника, печёночная недостаточность, холестатический гепатит, холестаз, гепатоспленомегалия, болезненность печени, астериксис (печёночный тремор).

Дерматологические реакции

Часто — кожная сыпь; иногда — алопеция; редко — везикулярная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы

Иногда — боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы

Иногда — острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение содержания сывороточного креатинина; редко — интерстициальный нефрит, почечно-канальцевый ацидоз.

Со стороны половой системы

Иногда — нарушения менструального цикла; редко — болезненность молочных желёз.

Прочие

Часто — лихорадка, астения, утомление; иногда — отёки, слабость, боль, озноб, недомогание; редко — отёк языка, отёк лица.

Аллергические реакции

Иногда — анафилактические реакции; редко — синдром Стивенса-Джонсона, реакции повышенной чувствительности.

Со стороны лабораторных показателей

Часто — нарушение электролитного баланса; иногда — гипергликемия.

У пациентов, получавших позаконазол в дозах до 1 600 мг/сут, не выявлено дополнительных нежелательных реакций по сравнению с теми, кто получал более низкие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1 200 мг 2 раза/сут в течение 3 дней. Нежелательных реакций, связанных с передозировкой, у данного пациента отмечено не было.

Позаконазол не выводится при гемодиализе.

Влияние других лекарственных средств на позаконазол

Позаконазол метаболизируется путём глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция Ⅱ фазы) и является субстратом для выведения Р-гликопротеином (P-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, определённые противоэпилептические средства и др.) P-gp могут повышать или снижать, соответственно, концентрацию позаконазола в плазме.

Эфавиренз (400 мг, 1 раз в день) снижает C_max и AUC для позаконазола на 45 % и 50 % соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и эфавиренза, если преимущества такого применения не превышают его риска для данного пациента.

Рифабутин (300 мг, 1 раз в день) снижает C_max и AUC для позаконазола на 57 % и 51 %, соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов P450 (например, рифампицина), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. (См. также ниже влияние позаконазола на концентрацию рифабутина в плазме.)

Фенитоин (200 мг, 1 раз в день) снижает C_max и AUC для позаконазола на 41 % и 50 %, соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов P450 (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.

Блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы: в случае приёма позаконазола совместно с циметидином (400 мг, 2 раза в день), C_max и AUC позаконазола может снижаться на 39 %. Эффект связан с уменьшением абсорбции, вероятно, вторичной к снижению кислотности желудочного сока. Следует избегать совместного применения позаконазола и циметидина, если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. Влияние других блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторов протонной помпы, способных снижать кислотность желудочного сока в течение нескольких часов, на концентрацию позаконазола в плазме не изучено, однако из-за вероятного снижения биодоступности позаконазола следует, по возможности, избегать его совместного применения с этими препаратами.

Фосампренавир: совместное применение фосампренавира и позаконазола может привести к снижению концентрации позаконазола в плазме крови. Если необходимо совместное применение, рекомендуется тщательно отслеживать возможное развитие грибковой инфекции. Повторный приём фосампренавира (700 мг 2 раза в день х 10 дней) снижает C_max и AUC позаконазола (при приёме 200 мг 1 раз в день в первый день, 200 мг 2 раза в день на второй день, далее 400 мг 2 раза в день х 8 дней) на 21 % и 23 % соответственно.

Влияние позаконазола на другие лекарственные средства

Позаконазол является ингибитором изофермента CYP3A4. Приём позаконазола в дозе 200 мг 1 раз в день повышает концентрацию (AUC) мидазолама — субстрата изофермента CYP3A4 — на 83 % после его внутривенного введения. Следует соблюдать осторожность при совместном применении позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4, вводимых внутривенно, при этом может потребоваться снижение дозы субстратов изофермента CYP3A4. Влияние позаконазола на концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме при их приёме внутрь не изучено, но можно ожидать, что оно будет намного более выражено, чем при внутривенном введении субстратов. Если позаконазол применяют совместно с субстратами изофермента CYP3A4, принимаемыми внутрь, которые при повышении концентрации в плазме могут вызывать серьёзные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений и, при необходимости, снижать их дозу.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин (субстраты изофермента CYP3A4): совместное применение терфенадина, астемизола, совместного применение терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, так как может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, с последующим удлинением интервала QT и, в редких случаях, развитием пируэтной желудочковой тахикардии.

Алкалоиды спорыньи: позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к отравлению — эрготизму. Совместное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые в основном изоферментом CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин): применение позаконазола в дозе 50, 100 и 200 мг 1 раз в день в течение 13 дней повышает C_max и AUC симвастатина (40 мг 1 раз в день) в среднем в 7,4–11,4 раза и в 5,7–10,6 раза соответственно. Повышение концентрации в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может быть связано с развитием рабдомиолиза. Совместное применение позаконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых в основном изоферментом CYP3A4, противопоказано.

Алкалоиды барвинка: позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина), что может вызвать нейротоксические реакции. Поэтому следует избегать совместного применения позаконазола и алкалоидов барвинка, если преимущества комбинированной терапии не превышают её риска для данного пациента. При необходимости совместного применения этих препаратов рекомендуется корректировать дозу алкалоида барвинка.

Рифабутин: позаконазол повышает C_max и AUC рифабутина на 31 % и 72 % соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина, если преимущества комбинированной терапии не превышают её риска для данного пациента (см. выше о влиянии рифабутина на концентрацию позаконазола в плазме). При совместном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать клеточный состав крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (например, увеита).

Циклоспорин: у пациентов, перенесших пересадку сердца и регулярно принимающих постоянную дозу циклоспорина, позаконазол в дозе 200 мг 1 раз в день повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозы. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьёзных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай развития фатальной лейкоэнцефалопатии. Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, адаптируя, при необходимости, дозу циклоспорина.

Такролимус: позаконазол повышает C_max и AUC такролимуса (разовая доза — 0,05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358 % соответственно. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения приёма позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, доза последнего должна быть снижена (например, до ⅓ от текущей дозы). После начала совместного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать его дозу.

Сиролимус: у здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг, 2 раза в день в течение 16 дней) повышает C_max и AUC сиролимуса (2 мг, 1 раз в день) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раз соответственно. При назначении лечения позаконазолом пациентам, принимающим сиролимус, доза последнего должна быть уменьшена (например, до 1/10 от принимаемой дозы). При этом необходимо часто мониторировать концентрацию сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать концентрацию сиролимуса в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя, при необходимости, дозу сиролимуса.

Зидовудин, ламивудин, индинавир: клинические исследования показали отсутствие клинически значимого взаимодействия зидовудина, ламивудина и индинавира с позаконазолом, в связи с чем коррекции их режима дозирования не требуется.

Антиретровирусные препараты: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в крови. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы: поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в крови. У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг, 2 раза в день в течение 7 дней) повышает C_max и AUC атазанавира (300 мг, 1 раз в день в течение 7 дней) в среднем в 2,6 раза и в 3,7 раза соответственно. Применение позаконазола у здоровых добровольцев (400 мг, 2 раза в день в течение 7 дней) повышает C_max и AUC атазанавира в меньшей степени при совместном применении с ритонавиром (300 мг атазанавира плюс 100 мг ритонавира, 1 раз в день в течение 7 дней) — в среднем в 1,5 раза и в 2,5 раза соответственно. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4: применение позаконазола в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней повышает C_max и AUC мидазолама (0,4 мг внутривенно, 1 раз в день) в среднем в 1,3 раза и в 4,6 раза соответственно. Применение позаконазола в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 7 дней повышает C_max и AUC мидазолама (при его внутривенном введении) в 1,6 раза и в 6,2 раза соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают C_max и AUC мидазолама, применяемого внутрь в дозе 2 мг 1 раз в день, в 2,2 раза и в 4,5 раза соответственно. Кроме того, применение позаконазола в дозах 200 мг и 400 мг увеличивает время полувыведения мидазолама примерно с 3–4 часов до 8–10 часов при совместном применении. Следует соблюдать осторожность при назначении бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, пациентам, получающим позаконазол.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин): при совместном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие побочных и токсических реакций, связанных с действием блокаторов «медленных» кальциевых каналов, и, при необходимости, корректировать дозу этих препаратов.

Дигоксин: введение других азолов сопровождается повышением концентрации дигоксина в крови. Поэтому позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем, следует контролировать его концентрацию при совместном применении с позаконазолом и по окончании сочетанной терапии.

Производные сульфонилмочевины: у некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих производные сульфонилмочевины и позаконазол.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения системных грибковых инфекций.

До начала лечения необходимо получить у пациента материал для проведения микробиологического и других лабораторных исследований с целью выявления возбудителя заболевания. Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов этих исследований, однако после их получения следует произвести коррекцию противогрибковой терапии, если необходимо.

Гиперчувствительность

Не имеется информации о перекрёстной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Печёночная токсичность

При лечении позаконазолом были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (например, от слабого до умеренного повышения активности АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и общего билирубина в сыворотке крови) во время лечения позаконазолом. Эти реакции наблюдали, главным образом, у пациентов с тяжёлыми фоновыми заболеваниями (например, онкогематологическими), они не были основанием для прекращения терапии. Повышение показателей функциональных печёночных тестов было обратимым и завершалось после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей до прекращения терапии. В редких случаях развивались более тяжёлые реакции со стороны печени с летальным исходом.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени. У таких пациентов удлинение периода полувыведения препарата может привести к усилению его действия.

Контроль печёночной функции

Пациенты, у которых на фоне терапии позаконазолом отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьёзного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (в частности, определение активности АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и общего билирубина в сыворотке крови).

Удлинение интервала QT

Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Не следует вводить позаконазол совместно с препаратами, являющимися субстратом для CYP3A4 и удлиняющими интервал QT. Следует соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с высоким риском нарушения сердечного ритма, например:

• при врождённом или приобретённом удлинении интервала QT,
• при наличии кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью,
• при синусовой брадикардии,
• при диагностированной симптоматической аритмии,
• при приёме медикаментов, удлиняющих интервал QT (иных, чем указано в разделе «Противопоказания»).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция, и при необходимости, производить коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

Позаконазол является ингибитором CYP3A4 и, если пациент уже принимает препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4, то позаконазол должен применяться только в особых случаях.

Рифамициновые антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин), определённые антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) и циметидин: Концентрация позаконазола может существенно снижаться при применении в комбинации с этими препаратами. Поэтому следует избегать их совместного применения с позаконазолом, если преимущества совместного применения не превышают риска для пациента.

Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с выраженной дисфункцией желудочно-кишечного тракта, которая может привести к снижению концентрации препарата в крови (например, при выраженной диарее или рвоте), ограничены. Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активизации грибковой инфекции.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность применения позаконазола у детей в возрасте до 13 лет не установлены.

Данных о влиянии позаконазола на способность управлять автомобилем и другими механизмами не имеется.

• АТХ

  J02AC04

• Фармакологическая группа

  Противогрибковые препараты

• Коды МКБ 10

  B37.0 Кандидозный стоматит

  B37.1 Лёгочный кандидоз

  B37.2 Кандидоз кожи и ногтей

  B37.3 Кандидоз вульвы и вагины (N77.1*)

  B37.4 Кандидоз других урогенитальных локализаций

  B37.6 Кандидозный эндокардит

  B37.7 Кандидозная септицемия

  B37.8 Кандидоз других локализаций

  B38 Кокцидиоидомикоз

  B43 Хромомикоз и феомикотический абсцесс

  B44 Аспергиллёз

  B45 Криптококкоз

  B46 Зигомикоз

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)