Прасугрел

Механизм действия

Антиагрегантное средство прасугрел является антагонистом рецепторов класса P2Y12 к аденозин-дифосфату (АДФ) и ингибирует активацию и агрегацию тромбоцитов. Поскольку тромбоциты участвуют в развитии атеросклеротических осложнений, ингибирование их функции способствует уменьшению частоты сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от сердечно-сосудистой причины, инфаркт миокарда или инсульт).

У 89 % здоровых добровольцев и пациентов с атеросклеротическим поражением артерий через 1 час после приёма 60 мг нагрузочной дозы прасугрела достигается не менее чем 50 % ингибирование агрегации тромбоцитов. После 3–5 дней приёма прасугрела в поддерживающей дозе 10 мг/сут (после предшествующего приёма нагрузочной дозы лекарственного препарата), то есть в среднем равновесном состоянии, подавление агрегации тромбоцитов составляет около 70 %.

Агрегация тромбоцитов после окончания терапии прасугрелом постепенно возвращается к базовым значениям: в течение 7–9 дней после однократного приёма нагрузочной дозы прасугрела 60 мг и в течение 5 дней после прекращения приёма поддерживающей дозы в равновесном состоянии.

Данные о переходе с одного препарата на другой

При переводе на прасугрел после лечения клопидогрелом в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней наблюдается сходное или более высокое ингибирование агрегации тромбоцитов. В исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧKB), перевод с начальной нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела или плацебо, принимаемых перед коронарографией, на 60 мг нагрузочной дозы прасугрела, принимаемого во время ЧKB, приводит к сходному повышению ингибирования агрегации тромбоцитов в течение 72 часов.

Эффективность и безопасность

В клиническом исследовании с участием пациентов с ОКС с риском развития нестабильной стенокардии (НС)/инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (ИМ БП ST) и пациентов с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМ СП ST), которым проводилось ЧKB, сравнивались прасугрел и клопидогрел, принимаемые с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и другими лекарственными препаратами, согласно стандартам лечения.

При этом пациенты, принимающие прасугрел (60 мг нагрузочная доза, с последующей суточной дозой 10 мг) или клопидогрел (300 мг нагрузочная доза, с последующей суточной дозой 75 мг), проходили лечение в среднем 14,5 месяцев с последующим наблюдением минимум в течение 6 месяцев. Пациенты получали АСК (от 75 до 325 мг 1 раз/сут). Критерий эффективности — время до первого случая нефатального инфаркта, нефатального инсульта или смерти от сердечно-сосудистой причины.

Анализ комбинированной конечной точки во всей популяции пациентов с ОКС (объединённая популяция с НС/ИМ БП ST и ИМ СП ST) основывался на демонстрации статистического превосходства прасугрела в сравнении с клопидогрелом в группе пациентов с НС/ИМ БП ST (р <0.05). Прасугрел показывает более высокую эффективность по сравнению с клопидогрелом в снижении частоты наступления первичной комбинированной конечной точки так же, как и частоты вторичных конечных точек, включая тромбоз стента. Преимущество прасугрела наблюдается в течение первых 3 дней и сохраняется до конца исследования. Превосходящая эффективность сопровождается увеличением частоты «больших» кровотечений (см. разделы «С осторожностью» и «Побочные действия»). Эффективность прасугрела не зависит от возраста, пола, массы тела, географического региона, сопутствующей терапии, включая гепарин, бивалирудин, внутривенно ингибиторы GPIIb/IIIa, гиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ, дозировки АСК (от 75 до 325 мг 1 раз/сут).

Преимущества проявляются в основном в значительном снижении частоты нефатального инфаркта миокарда. У пациентов с диабетом отмечается также значительное снижение частоты первичной и всех вторичных комбинированных конечных точек (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистой причины). Наблюдаемые преимущества прасугрела менее выражены у пациентов 75 лет и старше, чем у пациентов моложе 75 лет. Для пациентов с диабетом, ИМ СП ST, повышенным риском тромбоза стента или с рецидивами заболевания, входящих в группу пациентов 75 лет и старше, преимущество прасугрела более выражено. Во всей популяции пациентов с ОКС анализ по каждой вторичной конечной точке показал значительное преимущество прасугрела в сравнении с клопидогрелом по частоте развития таких событий, как выявленный или возможный тромбоз стента на конец исследования, смерть от сердечно-сосудистой причины, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, экстренная реваскуляризация целевого сосуда в течение 30 дней или повторная госпитализация по причине коронарно-ишемических событий до окончания исследования.

Анализ частоты случаев смерти по всем причинам не показал никакой значимой разницы между прасугрелом и клопидогрелом в популяции всех пациентов с ОКС. Применение прасугрела ассоциировалось с 50 % снижением тромбоза стента в течение 15-месячного периода последующего наблюдения, как для непокрытых металлических стентов, так и для стентов с лекарственным покрытием.

Несмотря на рост числа кровотечений на фоне терапии прасугрелом, анализ комбинированной конечной точки в виде смерти по любой причине, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и не связанного с аортокоронарным шунтированием (АКШ) «большого» кровотечения по классификации TIMI показывает преимущество лекарственного препарата прасугрел в сравнении с клопидогрелом.

Прасугрел является пролекарством и быстро метаболизируется in vivo до активных и неактивных метаболитов. Величина AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») характеризуется средней и низкой вариабельностью внутри популяции (27 %) и у отдельного пациента (19 %). Фармакокинетические параметры прасугрела схожи у здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенёсших чрескожное коронарное вмешательство.

Всасывание

При приёме внутрь прасугрел быстро всасывается и метаболизируется. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) активного метаболита достигается приблизительно через 30 минут после приёма. AUC активного метаболита увеличивается прямо пропорционально терапевтической дозе препарата.

У здоровых добровольцев жирная и высококалорийная пища не влияет на AUC активного метаболита, но максимальная плазменная окнцентрация (C_max) уменьшается на 49 %, а TC_max увеличивается от 30 до 90 минут. Приём нагрузочной дозы прасугрела натощак может обеспечивать более быстрое начало действия.

Распределение

Связывание активного метаболита прасугрела с сывороточным альбумином человека составляет 98 %.

Метаболизм

Прасугрел не определяется в плазме после приёма внутрь. Прасугрел быстро гидролизуется в кишечнике в тиолактон, который затем превращается в активный метаболит в основном изоферментами цитохрома P450, такими как CYP3A4 и CYP2B6, и в меньшей степени изоферментами CYP2C9 и CYP2C19. Активный метаболит превращается в два неактивных метаболита путём S-метилирования или конъюгации с цистеином.

У здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенёсших ЧKB, принимавших прасугрел, не выявлено влияния генетических вариаций изоферментов CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A5 на фармакокинетические параметры прасугрела или подавление агрегации тромбоцитов.

Выведение

Примерно 68 % прасугрела выводится с мочой и около 27 % с калом в виде неактивных метаболитов. Период полувыведения (T_½) активного метаболита составляет около 7,4 часа (интервал от 2 до 15 часов).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Проведённое исследование показывает, что у здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 80 лет фармакокинетика прасугрела или ингибирование агрегации тромбоцитов не зависит от возраста пациентов. AUC активного метаболита на 19 % выше у очень пожилых пациентов (75 лет и старше) по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Прасугрел следует использовать с осторожностью у пациентов 75 лет и старше из-за потенциального риска кровотечения в этой популяции. В исследовании с участием пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса AUC активного метаболита в популяции пациентов 75 лет и старше при приёме 5 мг прасугрела примерно вдвое меньше, чем у пациентов в возрасте моложе 65 лет, принимавших 10 мг прасугрела, при этом только у пациентов, принимавших 5 мг, снижается антиагрегантное действие прасугрела.

Масса тела

AUC активного метаболита прасугрела примерно на 30–40 % больше у здоровых добровольцев и пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с имеющими массу тела равную 60 кг или более.

Пол

У здоровых добровольцев и пациентов параметры фармакокинетики прасугрела не отличаются у мужчин и женщин.

Этническая принадлежность

В клинических фармакологических исследованиях AUC активного метаболита (с учётом массы тела) примерно на 19 % выше у лиц китайской, японской и корейской национальности по сравнению с представителями европеоидной расы. Различий между лицами китайской, японской и корейской национальности выявлено не было. У представителей негроидной расы и лиц латиноамериканского происхождения экспозиция сопоставима с таковой у лиц европеоидной расы. Коррекции дозы с учётом этнической принадлежности не требуется.

Почечная недостаточность

Для пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика прасугрела и его ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов сходны у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30–49 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и у здоровых добровольцев. Ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванное прасугрелом, также было сопоставимо у пациентов с ТПН, нуждающихся в проведении гемодиализа, и у здоровых добровольцев, несмотря на то, что у пациентов с ТПН C_max и AUC активного метаболита уменьшались на 51 % и 42 % соответственно.

Печёночная недостаточность

Для пациентов с лёгкой и умеренной степенью печёночной недостаточности (класс A и B по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика прасугрела и его ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов у пациентов с лёгкой и умеренной степенью печёночной недостаточности и здоровых добровольцев сопоставимы. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд-Пью) не изучались. Приём прасугрела таким пациентам противопоказан.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела у детей и подростков не изучалась.

• Для предупреждения тромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство;
• пациентам с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъёма сегмента ST, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство;
• пациентам с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST, которым проводится первичное или отложенное чрескожное коронарное вмешательство.
• для предупреждения тромбоза стента при остром коронарном синдроме.

• Повышенная чувствительность к прасугрелу;
• состояния с повышенным риском кровотечения (патологические кровотечения, например, при пептической язве);
• транзиторная ишемическая атака (ТИА) или инсульт в анамнезе;
• тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по шкале Чайлд-Пью);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• возраст до 18 лет;
• период грудного вскармливания;
• планируемое срочное АКШ, в связи с тем, что это связано с более высоким риском послеоперационного кровотечения. При проведении планового АКШ рекомендована предшествующая (за 7 дней до планируемой операции) отмена прасугрела.

Риск кровотечения:

Прасугрел следует с осторожностью назначать пациентам:

• в возрасте 75 лет или старше;
• с массой тела менее 60 кг;
• с предрасположенностью к кровотечению (например, вследствие недавней травмы, недавней хирургической операции, недавнего или повторного желудочно-кишечного кровотечения, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения);
• с умеренной печёночной недостаточностью или почечной недостаточностью (включая ТПН);
• одновременно принимающим препараты, которые могут увеличить риск кровотечения, включая непрямые антикоагулянты и антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и фибринолитики;
• если пациенту назначена плановая операция и антиагрегантный эффект нежелателен, необходимо прекратить приём прасугрела не менее, чем за 7 дней до операции.

Прасугрел следует с осторожностью применять у пациентов с тромботической тромбоцитопенической пурпурой в анамнезе.

Прасугрел следует с особой осторожностью и только под медицинским наблюдением принимать пациентам, имеющим в анамнезе ангионевротический отёк, либо другие реакции гиперчувствительности, связанные с приёмом тиенопиридинов.

Прасугрел следует с осторожностью применять во время беременности из-за отсутствия клинических данных.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения прасугрел при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на течение беременности, эмбриональное развитие или послеродовое развитие. Прасугрел может назначаться во время беременности, только если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли прасугрел с грудным молоком у человека. Исследования на животных показали выведение из организма прасугрела с грудным молоком. В период грудного вскармливания применение препарата не рекомендовано.

Фертильность

Прасугрел не оказывает никакого влияния на фертильность самцов и самок крыс при пероральном применении в дозе, в 240 раз превышающей рекомендованную суточную поддерживающую дозу для человека (в пересчёте на мг/м²).

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

Подкожная гематома; кровотечение после проведения процедуры; ушиб; гематома; носовое кровотечение; кровохарканье; гематома в месте пункции сосуда; кровотечение в месте пункции; желудочно-кишечное кровотечение; ректальное кровотечение; кровотечение из дёсен; кровянистый стул (гематохезия); забрюшинное кровотечение; экхимоз; гематурия; кровоизлияние в глаз; сыпь; анемия; тромбоцитопения (содержание тромбоцитов).

В связи с возможностью увеличения риска кровотечения, одновременное применение варфарина и прасугрела должно проводиться с особой осторожностью.

В связи с возможностью увеличения риска кровотечения, применение НПВП и прасугрела должно проводиться с особой осторожностью.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) может возникнуть менее чем через 2 недели после начала приёма препарата. ТТП — серьёзное заболевание, которое может привести к летальному исходу и требующее срочного лечения, включая плазмаферез. ТТП характеризуется тромбоцитопенией, неврологическими нарушениями, нарушением функции почек и лихорадкой.

Пациентам рекомендуется сообщать врачам, в том числе стоматологам, о применении прасугрела перед назначением плановых операций и до того, как будут назначены другие препараты.

Увеличение частоты кровотечений в 3 раза и их тяжести может наблюдаться у пациентов с АКШ в течение 7 дней после отмены прасугрела.

• АТХ

  B01AC22

• Фармакологическая группа

  Антиагреганты

• Коды МКБ 10

  I20.0 Нестабильная стенокардия

  I21 Острый инфаркт миокарда

  I74 Эмболия и тромбоз артерий

  I82 Эмболия и тромбоз других вен

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)