Пролголимаб

Пролголимаб — человеческое моноклональное антитело, специфически связывающее рецептор программируемой клеточной смерти PD-1 и блокирующее его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Пролголимаб является иммуноглобулином изотипа IgG1 гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой около 149 кДа. Fc-фрагмент пролголимаба модифицирован с целью предотвращения цитотоксического действия на клетки-мишени, экспрессирующие PD-1.

PD-1 — это белковый рецептор — контрольная точка иммунного ответа, который ограничивает активность T-лимфоцитов. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования T-клеточного иммунного ответа. Пролголимаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или иммунных клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пролголимаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические T-лимфоциты и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

Фармакокинетику пролголимаба изучали в клиническом исследовании MIRACULUM у пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, получавших препарат в дозировках 1 мг/кг каждые 2 недели или 3 мг/кг каждые 3 недели.

Всасывание

Пролголимаб немедленно и полностью становится биодоступным после внутривенного введения.

Распределение

В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объём распределения пролголимаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 3,9 л; коэффициент вариации (CV): 88 %). Как и другие антитела, пролголимаб не связывается с белками плазмы специфичным путём.

Метаболизм

Пролголимаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не отражается на его клиренсе.

Выведение

Системный клиренс пролголимаба составляет примерно 0,5 л/сутки (CV: 67 %); конечный период полувыведения (T_½) составляет примерно 14 дней (CV: 96 %).

Характеристики выведения пролголимаба не имеют признаков дозозависимости и являются типичными для препаратов на основе моноклональных антител. Минимальные концентрации (C_min) препарата как в дозе 1 мг/кг, так и в дозе 3 мг/кг на протяжении многократных введений препарат а не снижаются.

После первого введения максимальная концентрация препарата (C_max) в режиме дозирования 1 мг/кг каждые 2 недели, в среднем, составляла 35078 нг/мл, площадь под кривой (AUC_0–336 ч) — 5306962 нг/мл. Перед вторым введением минимальная концентрация препарата (C_min) в режиме дозирования 1 мг/кг каждые 2 недели, в среднем, составляла 9011 нг/мл.

После первого введения максимальная концентрация препарата (C_max) в режиме дозирования 3 мг/кг каждые 3 недели, в среднем, составляла 82924 нг/мл, площадь под кривой (AUC_0–504 ч) — 14952949 нг/мл. Перед вторым введением минимальная концентрация препарата (C_min) в режиме дозирования 3 мг/кг каждые 3 недели, в среднем, составляла 24411 нг/мл.

Лечение взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

• Гиперчувствительность к пролголимабу;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности);
• беременность;
• лактация;
• почечная недостаточность;
• печёночная недостаточность.

Тяжёлые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения пролголимаба при беременности не проведено.

Специальные исследования по изучению влияния пролголимаб на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, в моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пролголимаба во время беременности. Известно, что человеческий IgG1 (иммуноглобулин) проходит через плацентарный барьер, следовательно, пролголимаб может проникать через плаценту от матери к плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения пролголимабом и в течение не менее 3 месяцев после введения последней инфузии пролголимаба.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения пролголимаба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли пролголимаб в материнское молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Применение пролголимаба противопоказано при кормлении грудью.

Влияние на фертильность

Клинические данные о возможном влиянии пролголимаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то, что отдельные исследования токсического действия пролголимаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, заметного влияния препаратов моноклональных антител против PD-1 на репродуктивные органы самцов и самок обезьян в одномесячном и шестимесячном исследованиях токсичности при многократном введении выявлено не было.

Внутривенно.

Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей-онкологов.

1 мг/кг каждые 2 недели для пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Безопасность пролголимаба изучалась у 126 пациентов в клиническом исследовании MIRACULUM. Период наблюдения составил ≥6 месяцев. Ни у одного из пациентов в течение первых 6 месяцев терапии пролголимабом не было произведено отмены терапии, обусловленной развитием у пациента иммуноопосредованных нежелательных реакций, связанных с лечением. У пациентов, получавших пролголимаб, отсутствовали серьёзные нежелательные реакции (СНР). Наиболее часто встречающимися, связанными с проводимой терапией, нежелательными реакциями были отклонения показателей в общем анализе крови (лимфопения, анемия и др.), нарушения со стороны щитовидной железы (гипо/гипергиреоз, тиреоидит) и кожи (сыпь, зуд).

Ниже приведены нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию пролголимабом. Нежелательные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥10 %), частые (≥1 %, <10 %), нечастые (≥0,1 %, <1 %), редкие (≥0,01 %, <0,1 %), очень редкие (≥0,001 %, <0,01 %).

Со стороны крови и лимфатической системы

Частые: анемия, лимфопения, нейтропения, лимфоцитоз, тромбоцитопения.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечастые: пневмония.

Со стороны эндокринной системы

Очень частые: тиреоидит;

Частые: гипертиреоз, гипотиреоз, повышение уровня ТТГ;

Нечастые: снижение уровня ТТГ.

Со стороны нервной системы

Нечастые: снижение памяти, головная боль.

Со стороны органов зрения

Нечастые: увеит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Частые: повышение артериального давления;

Нечастые: тахикардия, нарушение сердечного ритма, кровотечение из опухолевого узла.

Со стороны органов дыхательной системы, грудной клетки и средостения

Частые: пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечастые: тошнота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Частые: сыпь, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечастые: миалгия, миозит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Частые: слабость, лихорадка;

Нечастые: отёк, озноб, субфебрилитет, потливость, гриппоподобный синдром.

Со стороны обмена веществ и питания (метаболические)

Нечастые: снижение аппетита, гипергликемия.

Лабораторные отклонения

Частые: повышение активности щелочной фосфатазы;

Нечастые: повышение активности ACT.

Ниже приведены нежелательные реакции, которые не отмечались у пациентов, получающих терапию пролголимабом, но отмечались при терапии другими препаратами того же класса, моноклональными антителами против PD-1 — пембролизумабом и ниволумабом. Учитывая одинаковый механизм действия, возможно возникновение описанных нежелательных реакций у пациентов, получающих терапию пролголимабом.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечастые: эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы

Нечастые: гипофизит, недостаточность функции надпочечников.

Со стороны нервной системы

Частые: периферическая нейропатия, головокружение;

Редкие: синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, энцефалит.

Со стороны органов зрения

Нечастые: сухость глаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечастые: миокардит.

Со стороны органов дыхательной системы, грудной клетки и средостения

Частые: одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень частые: диарея;

Частые: колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор;

Нечастые: панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечастые: гепатит.

Со стороны иммунной системы

Частые: инфузионные реакции;

Редкие: отторжение трансплантата солидного органа.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Частые: тяжёлые кожные реакции, витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция;

Нечастые: многоформная эритема, псориаз, дерматит, акнеморфный дерматит, экзема;

Редкие: токсический эпидермальный некролиз¹, синдром Стивена-Джонсона¹.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Частые: артралгия, скелетно-мышечная боль, артрит.

Со стороны ночек и мочевыводящих путей

Нечастые: нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень частые: утомляемость.

Лабораторные отклонения

Очень частые: повышение активности АЛТ, повышение активности амилазы, гипокальциемия, повышение креатинина, гиперкальциемия.

Примечание:

¹ — Включая побочные реакции с летальным исходом

Иммуногенность

В клиническом исследовании MIRACULUM пациенты получали лечение пролголимабом в следующих дозировках: 3 мг/кг каждые 3 недели, 1 мг/кг каждые 2 недели. Исследование иммуногенности не выявило образования связывающих антител к пролголимабу ни у одного из пациентов.

Информация о передозировке пролголимаба отсутствует. Максимально переносимая доза для пролголимаба не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пролголимаб в дозе до 3 мг/кг каждые 3 недели, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пролголимаб в дозе 1 мг/кг каждые 2 недели. В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия пролголимаба с другими лекарственным и препаратами не проводили. Поскольку пролголимаб выводится из кровообращения за счёт катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.

Следует избегать применения системных глюкокортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии пролголимабом, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность пролголимаба. Тем не менее, системные глюкокортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пролголимабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. «Меры предосторожности»).

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

У пациентов, получавших пролголимаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены приёма пролголимаба, применения глюкокортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить приём пролголимаба и назначить глюкокортикостероиды (см. ниже). С момента улучшения до 1 степени тяжести или менее начать постепенное уменьшение дозы глюкокортикостероидов и продолжить постепенное снижение в течение, по меньшей мере, 1 месяца. У пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддаются контролю посредством применения глюкокортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммуносупрессантов.

Возобновление приёма пролголимаба возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остаётся 1 степени тяжести или менее после постепенного уменьшения дозы глюкокортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжёлой степени необходимо полностью прекратить применение пролголимаба.

Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов, получавших пролголимаб, сообщалось о случаях развития пневмонита. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию глюкокортикостероидами назначают при пневмоните 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют приём пролголимаба при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют приём пролголимаба при 3 (тяжёлой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести.

Иммуноопосредованный колит

У пациентов, получавших пролголимаб, не сообщалось о случаях развития колита. При этом известно о случаях развития колита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию глюкокортикостероидами назначают при 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют приём пролголимаба при 2  (умеренной) или 3 (тяжёлой) степени тяжести колита и приём пролголимаба полностью отменяют при колите 4  (жизнеугрожающей) степени тяжести.

Иммуноопосредованный гепатит

У пациентов, получавших пролголимаб, не сообщалось о случаях развития гепатита. При этом известно о случаях развития гепатита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию глюкокортикостероидами назначают при гепатите 2 степени тяжести (начальная доза 0,5–1 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3 степени тяжести или выше (1–2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют приём пролголимаба в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени.

Иммуноопосредованный нефрит

У пациентов, получавших пролголимаб, не сообщалось о случаях развития нефрита. При этом известно о случаях развития нефрита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию глюкокортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2 степени тяжести и выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют приём пролголимаба в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют приём пролголимаба при 3 (тяжёлой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У пациентов, получавших пролголимаб, не сообщалось о случаях развития гипофизита. При этом известно о случаях развития гипофизита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию глюкокортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют приём пролголимаба в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют приём пролголимаба при 3 (тяжёлой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита.

У пациентов, получавших пролголимаб, не сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. При этом известно о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза, при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжёлой гипергликемии приём пролголимаба временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.

У пациентов, получавших пролголимаб, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из злого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения глюкокортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют приём пролголимаба при 3 (тяжёлой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза. У пациентов с 3 (тяжёлой) или 4 (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатий при улучшении до 2 степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения пролголимаба.

Иммуноопосредованные кожные реакции

У пациентов, получавших пролголимаб, отмечались тяжёлые формы сыпи и зуда. Применение пролголимаба следует приостановить при кожных реакциях 3 степени тяжести и отменить без восстановления при 4 степени тяжести. При кожных реакциях тяжёлой степени назначается лечение глюкокортикостероидами в дозе 1–2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы.

Пролголимаб следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжёлые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.

Инфузионные реакции

В рамках клинического исследования MIRACULUM у пациентов с меланомой не сообщалось о развитии тяжёлых инфузионных реакций. При этом известно о случаях развития тяжёлых инфузионных реакций при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. При инфузионной реакции тяжёлой степени необходимо прервать инфузию и полностью прекратить приём пролголимаба. У пациентов с лёгкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения приёма пролголимаба под тщательным наблюдением врача-онколога при проведении премедикации в соответствии со стандартами профилактики инфузионных реакций.

Пролголимаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения пролголимаба (см. «Побочные действия»).

• АТХ

  L01XC42, L01FF08

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Код МКБ 10

  C43 Злокачественная меланома кожи

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)